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阿达木单抗治疗斑块型银屑病疗效及患者维生素D状态的相关研究

周欣  
【摘要】:银屑病是一种常见的T淋巴细胞介导的、多基因遗传相关的炎症性皮肤病,皮肤鳞屑性斑块为其常见表现。随着对银屑病免疫性机制的研究进展,出现了多种针对银屑病发病环节不同靶点的生物制剂。TNF-α抑制剂作为一类代表性生物制剂类药物,主要通过拮抗在慢性炎症过程中起关键作用的TNF-α而发挥显著的抗炎作用,在包括银屑病、类风湿关节炎、炎症性肠病等免疫介导的炎症性疾病中具有显著的疗效。阿达木单抗(adalimumab)2003年1月首次在美国上市,其疗效显著、起效快、安全性好,目前已广泛应用于欧美国家。然而,该药在国内使用的临床疗效和安全性尚未见文献报道。维生素D不仅参与钙磷代谢和骨质合成、分解,还可以降低许多慢性疾病的发病风险,如感染性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、以及乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌。另外维生素D是一种免疫调节激素,对Th1细胞介导的炎症性疾病如银屑病、糖尿病、克罗恩病等有治疗价值[1]。多位学者研究显示维生素D缺乏在银屑病患者中普遍存在,且25(OH)D水平与PASI评分呈反相关[2,3,4]。Ala-Houhala等[5]对12例银屑病患者予口服胆骨化醇(维生素D3)并照射NB-UVB后,发现相较于单纯口服胆骨化醇,NB-UVB能显著升高银屑病患者血清25(OH)D水平,提示NB-UVB可能通过提高血清25(OH)D水平来发挥其治疗银屑病的作用。Peterson等[6]的研究显示血清TNF-α水平与维生素D水平成反相关。那么TNF-α抑制剂阿达木单抗有效治疗斑块状银屑病,维生素D水平是否发生变化呢?本研究以TNF-α抑制剂——阿达木单抗治疗的中重度斑块型银屑病患者为研究对象,比较治疗前后患者银屑病面积与严重程度指数(PASI)、医生整体评价(PGA)和皮肤病生活质量指数(DLQI)评分的变化来观察其疗效;通过高效液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测量治疗前后患者血清中维生素D水平,观察患者治疗前后维生素D水平是否有所改变;同时采用中高通量SNP分型技术,对达到和未达到银屑病面积与严重程度指数改善75%(PASI75)的两组患者VDR基因Cdx2(rs11568820)位点多态性进行检测,比较两组Cdx2基因型和等位基因分布频率差异。探讨维生素D受体(VDR)基因位点多态性与阿达木单抗治疗斑块型银屑病疗效的关联性,以期对生物制剂治疗银屑病效果进行预测,为银屑病治疗提供新的可能理论依据。第一部分阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效观察[研究目的]观察阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病患者疗效和安全性[研究方法]临床确诊的中重度斑块型银屑病,常规治疗效果不佳的患者42例给予阿达木单抗皮下注射,第0周80mg,第1-12周隔周给药40mg。比较治疗前后患者PASI、PGA、DLQI评分的变化。[结果]其中41例患者完成试验,第12周达到PASI75的患者32例(78.0%),未达到PASI75的患者9例(22.0%),PASI、PGA、DLQI评分均较治疗前降低,差异有统计学意义(P0.001),患者均未发生严重不良反应。[结论]阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效显著。第二部分银屑病患者经阿达木单抗治疗后血清维生素D水平变化[研究目的]阿达木单抗是否影响患者血清25(OH)D水平。[研究方法]阿达木治疗第0周和第12周分别抽取患者外周静脉血,离心分离分装血浆,置于液氮中。使用高效液相色谱-串联质谱法测量治疗前后血清25(OH)D水平(正常:30.1-100.0 ng/mL;不足:20.1-30.0ng/mL;缺乏:≤20ng/m L;过量:≥100ng/m L)。[结果]患者血清25(OH)D水平较治疗前升高,差异有统计学意义(P0.001)。[结论]阿达木单抗治疗后,患者血清25(OH)D水平较治疗前有所升高,二者可能存在一定的联系,内在机制有待进一步探讨。第三部分维生素D受体基因Cdx2多态性与阿达木单抗疗效相关性研究[研究目的]维生素D受体(VDR)基因位点多态性与阿达木单抗治疗斑块型银屑病疗效的关联性,对生物制剂治疗银屑病效果进行预测。[研究方法]用中高通量SNP分型技术,对达到和未达到PASI75的两组患者VDR基因Cdx2(rs11568820)位点多态性进行检测,比较两组Cdx2基因型和等位基因分布频率差异。[结果]有效组和无效组VDR基因Cdx2位点的基因型和等位基因的分布频率相比差异均无统计学意义(P0.05)。[结论]VDR基因Cdx2位点多态性与阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效无相关性。


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