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非综合征常染色体显性遗传性聋家系的基因定位研究

叶胜难  
【摘要】:本研究以临床收集的非综合征遗传性聋家系为材料,采用基因定位技 术和连锁分析方法,探讨所选择的非综合征遗传性聋家系的致病基因与已 报道的非综合征遗传性聋相关基因位点的连锁关系。本研究分为三部分: 一、非综合征遗传性聋家系调查、表型鉴定和连锁分析能力评估 目的:确定所收集家系的遗传模式、表型特征、评估连锁分析能力, 为下一部分的基因定位研究奠定基础。方法:收集非综合征遗传性聋家系21 个,采用问卷调查方式,进行全身体检、听力学测试(纯音测听、声阻抗 检查及听性脑干反应),应用形式遗传学分析和分离分析,确定家系的遗传 方式。采用SIMLINK软件进行连锁分析的模拟计算,评估连锁分析能力。 结果:(1)形式遗传学分析:在21个家系中,常染色体显性遗传11个家系, 常染色体隐性遗传 7个家系,母系遗传 3个家系;(2)表型鉴定:确认 21 个家系均为非综合征遗传性聋,归纳了患者的病因、发病年龄、听力损失 程度和进展情况等表型特征;(3)家系3的系谱分析和表型鉴定:该家系的 家庭成员共4代53人,其中耳聋患者19人(男性9人,女性10人),为 典型的常染色体显性遗传,病史调查和体检排除了综合征遗传性聋和其它 原因导致耳聋的可能,听力学测试表明耳聋患者均为感音神经性聋,为蜗 性听力损害。听力曲线以下降型为主,发病年龄在20岁左右,20~29岁进 展明显,而30~49岁则无明显进展,50岁以后听力减退速度加剧;在16位 患者中,有 7位表现左右耳听力损失不对称,5人只表现单侧耳聋;(4)家 系3遗传连锁分析能力的模拟计算结果表明,如果该家系的致病基因与所 分析的STR标记存在连锁,可在θ=0.000时,获得Lods最大值为3.781。 结论:所收集的21个家系为非综合征遗传性聋,家系3为非综合征显性遗 摘 要 非综合征常染色体显性遗传性聋家系的基因定位研究 传性聋,具有明显的表型特征,如进行连锁分析,LodS值可以>3,因此, 可选择家系3作为基因定位研究的材料。 二、非铂征显性雕腔相拢因瞰的STR $因型分析 目的:选择具有与家系3相似表型的已报道耳聋相关基因座作为候选 基因位点,进行STR基因型分析。方洁:家系3接受调查者35名及正常汉 人50名,抽取静脉血,常规方法提取DNA。以聚合酶链反应(PCR)扩增 22个候选基因位点(DFNAI、DFNAZ、DFNA3、DFNA4、D贝小u、DFNA6、 DFNA、DFNAS、DFNAg、DFNA10、DFNAll、DFNA12、DFNA13、DFNA15、 DFNA历、*D队17、DFNAZ 0、*FNAZ 5、DFNAZ 6、*FNAZ 8、*FNA3 0、 DFNA3 7)的STR标记;对正常汉人扩增m个候选基因位点的STR标记。 扩增产物经琼脂糖凝胶电泳鉴定后,进行变性聚丙烯酚胺凝胶电泳,采用 银染法显示STR的等位片段,记录各家系成员和正常人的基因型。采用PPAP 软件计算正常人各STR位点等位片段频率、基因型频率、预期基因型频率、 多态信息量oIC)和H咖冲Wenny平衡吻合性检验。结果:*)中国汉 族正常人 D65287、DSSll32、D1351275、D15S130、DIS2726、D453038、 D252380、D225282。D1451042、D75529各位点分别检出10个、9个、8 个、7个、7个、7个、6个、6个、6个及5个等位片段,多态性分布均符 合Hmpweinny 平衡定律。各位点PIC值分别为0.879、0.854、0.864、0.821、 0.686、0.794、0.764、0.732、0.773、0.712;()对家系成员35人22个候 选位点STR的基因型分析,结果表明,正常听力者与耳聋患者的等位片段 分布无明显差异。结论:中国汉族人群D65287、D851132、D1351275、 D二5513O、DI幻726、*483038、DZ眨38o、*22眨82、D14S二042、*7“29 等10个位点STR均具有较高的杂合度和多态信息量,是较理想的遗传标记, 这对连锁分析、基因诊断等都有很重要意义。对家系成员22个候选位点STR 二 【且 摘 要 非综合征常染色体显性邀传性聋家系的基因定位研究 — — 的基因型分析可用于连锁分析。 三、非综合征显性遗传性聋相关基因位点鲍撕 目的:对候选的22个耳聋相关基因位点进行连锁分析,以确定家系3 的致病基因与 22个基因位点的连锁关系。方法:采用 GE ho 5.2) 软件包的MLe程序进行连锁分析,比较不同发病率和不同人种等位片段 频率的Lods计算结果;计算家系3致病基因与22个基因位点的ods值。 结果:()发病率及等位片段频率不同,并没有从本质上影响Lods值的计 算结果;()家系3的连锁


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