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腺苷A1受体激动剂R-苯异丙基腺苷药理性预适应对心肌的延迟保护作用

戴成祥  
【摘要】:目的 (1)第一部分:研究腺昔A~1受体激动剂R-苯异丙基腺苷(R- PIA)对大鼠心率和心脏功能的调节作用及其机制。(2)第二部分:观察 R-PIA能否使大鼠心肌产生药理性延迟预适应及一氧化氮合酶(NOS)、ATP 敏感性钾通道(K~ATP)与心肌核因子-kappa B(NF-k B)在其产生机制中的 作用,为开发腺苷类药物在心血管临床方面的应用价值提供依据。 方法 (2)第一部分:雄性Wistar大鼠40只,随机分为5组(每组 8只):生理盐水组、R-PIA 0.03mg/kg组、R-PIA 0.04mg/kg组、R-PIA 0.05mg/kg组、R-PIA 0.03mg/ks+DPCPX(腺苷 A~1受体桔抗剂)0.Zm/ks 组。大鼠麻醉后,经右颈动脉插管至左心室,经Cardio2心功能软件连续监 测左室压力变化。观测经皮下给药前后不同时刻的心率和左室收缩压峰值 (LV-PSP)、左室发展压(LV-DP)、左室压力随时间变化的最大速率(± dp/dt~max)、零负荷时心肌最大收缩速率(Vmax)、心率与左室发展压乘积 (RPP)等。实验数据经 SPSS 8.0 统计软件处理。(2)第二部分:雄性 Wistar大鼠80只,随机分为5组,每组16只:生理盐水组、R-PIA组、R- PIA+DPCPX组、R-PIA+L-NNA(一氧化氮合酶抑制剂)组、R-PIA+格列 苯腺(ATP敏感性钾通道桔抗剂)组。大鼠皮下给药后正常饲养24小时, 麻醉,经右颈动脉置入导管至左心室,由Cardio2软件连续监测和处理左室 压力变化。以多导生理记录仪监测心电变化。大鼠予以开胸并结扎左冠状动 脉前降支30min,再灌注120min后,立即摘取心脏,用于心肌梗死范围测 定(TTc stain)、原位心肌细胞凋亡检测(TUNEL)及心肌 NF-k B结合活 s 2 中国人民解放军军医进修学院 博士学位论文 性检测(liMSA)。实验数据经SPSS 8.0统计软件处理。 结果 *)第一部分:①RWIA对大鼠具有剂量依赖性心率减慢作 用;皮下注射后 smin即可起效,15刁0min达到作用峰值,90叶20min心率 抑制作用趋于减弱或消失;②RWIA对大鼠左室功能具有一定的抑制作 用,用药15刁0min达到作用高峰,60min抑制作用减弱,心功能开始恢 复;③RWIA对左室收缩压有短暂性降低作用,用药3(hat后即可恢复正 常;④R--PIA对左室功能抑制的同时,也可明显降低心肌耗氧量指标RPP, 而且对后者的作用更为持久。Q)第H部分:①心肌梗死范围:R--PIA组 心肌梗死范围显著低于生理盐水组及*于n州*CPX组(尸均狈.o门;卜 PIA+L-NNA组与RWIA组比较无显著性差异(NO.05);RWIA嘴列苯职组 心肌梗死范围显著低于生理盐水组(HO.01),但高于RWIA 组 (HO.01)。鳅血性室性心律失常发生率:RWIA组室速和室颤的发生率 均显著低于生理盐水组、R--PIA+DPCPX组和RWIA+格列苯腺组 炉均 狈.0厂而与R--PIA-.--*--mm*H组比较无显著性差别(HO.05)。③,0肌缺血前 后心脏功能指标的变化:心肌缺血前各项左室功能指标组间差异无显著性 (HO.05);而缺血15min各组大鼠左室士加川t。、LVroP、RPP与缺血前 比较均有所降低,但生理盐水组与RWIA组、R--PIA+L删组及RWIA+格 列苯腺组比较下降更为明显(尸均叨.05);在缺血30min,RWIA组上述指 标较缺血 15min有所回升,其中士dP川tt。和 RPP,RWIA组与生理盐水组 和 RWIA+DPCPX组比较回升更为显著(尸均狈.01);④心肌细胞凋亡: RWIA用药24小时,·心肌缺血再灌注后,生理盐水组、R-PIA组及R PIA+DPCPX组梗死周围心肌凋亡细胞计数组间差异无显著性(HO.05);⑤ 心肌NF一。B结合活性:凝胶电泳迁移率变动分析(EMSA)结果表明,RWIA 组大鼠缺血再灌注后心肌 NF K B结合活性比生理盐水组和 RpIA+DPCPX组 3 中国人民解放军军医进修学院 博士学位论文 明显增强;而生理盐水组和RWIA+DPCPX组比较,缺血再灌注后心肌NF-K B结合活性变化不明显。 结论 *)第一部分:①再次验证了腺营A;受体激动剂RWIA对正 常麻醉大鼠具有剂量依赖性的心率减慢作用;②初次揭示了腺昔A;受体介 导的负性肌力作用和心肌需氧量降低的不同步性,亦即后者更为持久。这可 能更有利于腺昔类药物对缺血心肌的保护作用;③大鼠皮下注射R--P IA方法 简便、吸收迅速、重复性好,有利于进行R-PIA的一般药理学试验。u) 第H部分:①腺昔A;受体激动剂RWIA 0.03mg儿g皮下注射24h后,可使 大鼠心脏产生延迟预适应作用,即显著降低心肌梗死范围、减少缺血性室性 心律失常(室速和室颤)和保护缺血期左室功能;②一氧化氮可能在腺昔Al 受体介导的大鼠延迟预适应的触发机制中不起主要作用;铆TP敏感性钾通 道可能部分参与了大鼠心肌延迟预适应;④RWIA药理性延迟预适应可能不 具有抗心肌细胞凋亡作用;⑤NF-。B的活化可能在R-PIA延迟预适应的信 号转导机制中具有一定作用。


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