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重组人糖基化尿型纤溶酶原激活剂(u-PA)对中国人健康志愿者纤溶指标的影响及其药代动力学研究

孙中华  
【摘要】:(一) 为了评估中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所研 制的重组人尿型纤深酶原激活剂(rhu-PA,简称u-PA)在人体内 的安全性,观察其对纤溶、凝血功能的影响,以及毒副作用;观 察该药对中国人健康志愿者的耐受性和药代动力学特点,为Ⅱ期 临床试验确定安全有效的应用剂量并为Ⅱ期临床试验的用药方案 提供理论依据,进行了该药物Ⅰ期临床试验。耐受性试验中,将 入选的中国人健康志愿受试者24人分配至A组(5mg组)、B组 (20mg组人)、 C组(35mg)、 D组*(50mg组),每组 6名受试者,男女 各半。先将1/4剂量的u-PA用5~10ml生理盐水溶解后静脉注 射,1分钟内注射完毕;其余3/4剂量u-PA深解于100ml生理盐 水中,在1 小时之内恒定速度静脉滴注完毕。观察结果显示: 一.无临床症状或体征的变化,包括:1.一般症状:无心慌,心 悸,出汗,头昏,眩晕,头痛,胸闷,恶心,呕吐,头晕,困 倦,兴奋,抑郁,口干,瘙痒,低血压,胃部不适,腹痛,乏 力,四肢发麻,视力模糊,步态不稳等现象。2.心血管系统:未 影响心率、心律、血压和脯。3.神经系统:未影响颅神经、感 觉神经、运动神经反射,无病理反射。4.呼吸系统:未影响呼吸 频率、节律、呼吸深浅度。5.血液系统:无牙龈出血、皮肤出 血。二.不同药物应用剂量对凝血酶原时问及活动度、α2-抗纤溶 l 酶、激活部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、纤溶酶原活性等的变 化无显著差异性。给药前、给药后2小时和24小时测量,激活部 分凝血活酶时间、纤维蛋白原、纤溶酶原活性等的变化无显著差 异性。尿常规、血常规、肝肾功能、电解质、空腹血糖亦无明显 变化。三.电图无特殊改变。结论 中国人健康志愿者对上述剂 量的重组人尿型纤溶酶原激活剂h干A)耐受性良好。 (二) 在人体药代动力学研究中,19名健康志愿者参加试验: 20mg组 7人(男 4人女 3人)、35mg组 6人(男女各半)、50mg 组 6人(男女各半八先将 1八剂量的 u干A用 5司 生理盐水 娜后静脉注射,1分钟内注射完毕;其余3乃剂量U干 溶解于 100ml生理盐水中,在 1小时之内恒定速胞脉滴注完毕。在给 药前和静脉注射后0(即刻)、0.02、0.08、0.17、0.33、 0.67、1.0、1.08、1.5、2.0、2.5、4.0、6.0和 24.0 *时采 集静舢样,双夹心酶联免疫吸附法测定血药浓度。结果显示: 健康受试者注射20 mg,35mg和50 mg药物后血浆u干A,son于A 和活性贩随剂量明显增高。滴注期间,2 0 mg组 u千A,s on干A 和活性平均贩分别稳定在 91-96 ng/ml,82-87 ng/。1和 0.62- 0.70 IU/ml;35 ms组u-PA,son-PA和活性平均dLH分别为 195- 204 ng/ml,162一168 ng加 和 2.1一3.0 IU/ml;50 mg组u一PA, son-PA和活性平均浓度分另为 340-360 ng/ml,246-296 ng/ml 和n25 IU加1,剂量间差别非常明显 汐<100D。滴注结束 后迅速下降,药后6小时已恢复到药前水平。20 Ug时U于 和 SCll-PA浓服近,随着剂量增加 SCll-PA贩明显地低于 11-PA浓 度O<0.001入表明剂量增大后,部分SCC千A转化为 tCC干A。 20 mg时郴scu--PA向比-PA转化。35 mg和 50 mg组比-PA 的生成率分别为j.4%L4.2%和27.9%L7.o见 转化率明 6 l 中国人民解放军军医进修学院专业傅士学位研究生论文 一 显增高。叨Ug时只有很弱纤溶酶活性赃,而随剂量增加tCC- PA生成量增加,纤溶酶活性呈数量蝴强。 在研究剂量范围内血浆 U干A、S Cll个A和活性的 AUC和 Cm。x随 剂量明显增高,剂量比为1:1.乃:2.5; 而肋c(。。。):u于 分 别为 216.9 t 50.6 ng.h.ml.-‘,501.3 t 152.5 ng.h.mL-‘和 638.二 f 62.7 ng.h.mL-‘(五值回:2.*:二.94);son一PA为 227.二士 43.lug.h.mL-‘,424.8士 133.6 ng.h.mL-‘和 457.1土 26.5 ng.h.mL-‘(大值。1:1.87:2.01);而活性为 0.90 t 0.3 3IU.h.mL-‘,3.2士 1.OIU.h.InL-‘和 3 7.8土 7.SIU.h.mL- ‘(上值吕 1:3.5 5:4 2)。CLs随剂量明显减慢,呈非线性多 除特 点。平均滞留时 fq (MR),tl;。和 t饲x等时间锻差另相对较小,5 0 mg组 u-PA的 MRT(1.2 ti.0).s on-PA的 MRT(1.2土10).u- PA的 t;/2(1.9 10.5)和SCu一PA的 tl12(.9 10.2)》20 ig组 或 35屿组有缩短O<0.05*结果表明:药物从血浆很快清 除;随着剂量增加


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