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遗传性耳聋家系的收集、保存及基因定位研究

王秋菊  
【摘要】: 耳聋是导致言语交流障碍的常见疾病,是人类最大苦难之一。耳聋的发病率在每1000名新生儿中就有1名先天性耳聋的患者。耳聋的病因主要是由环境因素(50%)和遗传因素(50%)决定的。由遗传因素引起的耳聋包括综合征型耳聋(占30%)和非综合征型耳聋(占70%),其中综合征型的耳聋的临床病理表现是多种多样的,而非综合征型耳聋的遗传缺陷则是以感觉神经性的单一损害为主。非综合征型耳聋可以根据不同的遗传方式进一步分为:常染色体隐性遗传,占70%;常染色体显性遗传,占22%:X-连锁遗传,占1%;线粒体突变母系遗传,约为1%。非综合征型遗传性耳聋的显性遗传位点以前缀“DFNA”表示;隐性遗传位点以前缀“DFNB”表示;X-连锁遗传位点以“DFN”表示;修饰基因位点以“DFNM”表示。在非综合征型遗传性耳聋的表型上,常染色隐性遗传性耳聋一般表现为学语前的深度耳聋,而常染色体显性遗传性耳聋表现为学语后的进行性听力损失。 在过去的5年中,定位非综合征型遗传性耳聋的基因座位以及克隆耳聋基因的工作取得了令人瞩目的进展。到目前为止,共定位了77个非综合征型遗传性耳聋的基因位点,其中常染色体显性遗传性耳聋的基因位点40个;常染色体隐性遗传性耳聋的基因位点30个;X-连锁基因位点7个。发现了51个与听觉系统相关的耳聋基因:15个在常染色体显性非综合征型座位,9个在常染色体隐性非综合征型座位,2个在X-连锁非综合征型座位,5个在线粒体上,>32个为综合征型耳聋基因(其中有些基因可以引起多种形式的耳聋)。尽管耳聋基因的发现已经取得了显著的进步,然而毋庸质疑的是还有更多的基因等待去发现。发现这些基因以及他们所编码的蛋白质的功能将有助于我们从分子遗传学的角度上理解听觉功能的分子遗传机制。 在本研究中,我们首先成功地建立了遗传资源的收集网络,应用这个网络系统共收集到表型不同的遗传性耳聋家系20个,并且非常幸运地收集到 一 了1个七代相传的Y-连锁遗传性遗传性非综合征型耳聋大家系。通过家系系 谱分析、候选基因的筛查以及常染色体上微卫星标记连锁分析排除了该家系 由常染色体和X染色体上的基因致聋的可能性,从而证明该家系的致聋基因 在Y染色体上,该家系的遗传方式为Y-连锁遗传。与此同时,在本研究中, 我们也将一个常染色体显性遗传性耳聋家系的基因定位在19ql3.2*l3.32位 点上。本研究共分为三个部分; 一、运传性耳聋资源的收集、保存和利用 本部分的研究目的是建立一个含有DNA样品、永生细胞系、临床资料 和家系资料的遗传资源库。在本研究中,我们首先建立了遗传性耳聋的遗传 资源的收集网络,通过网络获得信息;根据国际标准采集临床资料、DNA样 品并对部分家系建立了永生细胞系。在本研究中,我们收集到包括综合征及 非综合征型耳聋家系20个。其中包括1个Y-连锁遗传性非综合征型耳聋家 系;1个X-连锁非综合征型耳聋家系;10个常染色体显性遗传性,2个常染 色体隐性的非综合征耳聋家系和6个综合征型耳聋家系。这些宝贵的遗传性 耳聋的遗传资源是进行耳聋相关基因研究的基础。 二、l汪锁返传性耳茸大家系的发现 本研究中,我们幸运地发现了一个特殊遗传方式的非综合征型的耳聋大 家系,将其命名为G001家系。我们调查了七代成员门 人,发现了一种连 续7代,男性传递给男性的遗传性耳聋的遗传方式。对现存家系成员* 人 中的50人进行了体检及听觉系统功能的检查,发现19名耳聋患者,均为学 语后听力损失,大多数的耳聋患者表现为7J 岁发病、高频听力损失为主的 下降型听力曲线。为了证明Y-连锁遗传方式的存在,首先通过系谱分析发现 了男性垂直遗传的遗传方式:染色体核型检查显示为46,*Y的正常核型: 对位于X-染色体上与Y-染色体具有同源重组区域的耳聋基因POU3F4基因 二 解放军总医院 军医进修学院博士论文 打 要 的筛查,未发现突变位点,排除了X-Y基因交换易位导致耳聋的可能性。最 后,通过全基因组扫描的常染色体的连锁分析排除了 G001家系耳聋基因在 常染色体上的可能。以上研究结果表明 G00家系的耳聋是由 Y.染色体上的 基因突变所致,该家系的耳聋为Y-连锁遗传性耳聋。 三、非嫁合征型绳传性耳聋象系基因定仗在19号梁色傣上 在本研究中收集到的10个常染色体显性遗传性耳聋家系中,选取其中3 个耳聋大家系分别2002家系、FO 13家系、ZO 15家系进行了遗传方式及表型 特征的描述。在2002家系,耳聋的表型特征为20岁以后发病的渐进性的中 度至重度的、高频至全频的听力损夫。我们首先根据表型特征选取了GJB3 基因、KCNQ4基因及 POU4F3基因在 2002家系进行了突变位点的检测。研 究结果表明在2002家系中未发现与3个耳聋基因相类似的突变位点,排除 了这些耳聋基因对2002家系致聋的可能性。进一步的全基因组扫描连锁分 析,将 2002家系的耳聋基因定位在 19号染色体 19ql3.2叫.43上。有意义 的肯定的连锁标记定位在D19542


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