40岁以下发病2型糖尿病患者的临床和分子遗传学特点初步分析

【摘要】： 目的1、分析40岁以下发病的2型糖尿病患者的临床特点，以及肥胖和遗传因素对其的影响。2、观察初发的2型糖尿病的发展过程。3、明确该人群中IAPPS20G、线粒体tRNA~(LEU(UUR)3243A-G、PTP-1B P387L、Pax4 R121W和HNF-1α基因外显子3、4、6、8、10突变发生率。4、分析HNF-1αI27L氨基酸多态性与早发2型糖尿病发病及临床表现间的关系。以便进一步理解糖尿病的发生发展过程，为今后早发2型糖尿病的预防和临床治疗提供参考。 方法常规方法测定234例40岁以下发病糖尿病患者的一般情况、糖脂代谢、GAD抗体、β细胞功能及胰岛素抵抗指标，记录其家族史和治疗情况。了解肥胖和糖尿病家族史对糖尿病表型的影响。并对其中110例初发糖尿病患者随访3年，观察部分生化指标的变化。采用PCR-RFLP、SSCP和直接序列分析的方法对上述基因进行筛查和基因分型，并进行家系研究。以92名正常人为对照。 结果 糖尿病患者的FBG、PBG2h明显高于正常人(P＜0.001)，BMI、TG也较高(P＜0.05)，平均HbA1c为10.4±2.4％，HOMAIR 3.63-8.60。在全部患者中GAD-Ab阳性者占3.42％。有糖尿病家族史者占61.54％。饮食、运动疗法和口服药物治疗者分别占40.6％、41.03％左右，而胰岛素治疗者有18.65％。有糖尿病家族史患者的BMI、WHR、血压、胰岛素抵抗程度均略高于无糖尿病家族史者，但无统计学差异。有家族史者的HDL低于无家族史的糖尿病患者(1.23±0.30 vs 1.35±0.31mmol／L，P=0.004)。肥胖的糖尿病患者血压较高(125.20±19.05 vs 119.80±16.93mmHg，P=0.043)，甘油三脂(1.74[1.21，3.00]vs 1.12[0.82，1.69]mmol／L，P=0.001)、胰岛素(15.00[13，21]vs 11.00[8，14]mU／L，P=0.001)以及C肽水平(1.30[1.65，2.8] vs 1.30[0.9，1.9]nmol／L，P=0.001)和HOMAIR (6.11[4.34，8.81)vs 4.84[3.32，6.89]，P=0.02)也高于非肥胖组。而HDL则低于非 解放军总医院 博士学位论文 军医进修学院 j巴胖组（1．20士0．27 vs．3210．30mmol／L，HO．001）、对110例初发糖尿病患者的 随访发现糖尿病患者经治疗后血糖控制情况得以改善，表现为随访第1年（8．66 if．73％）和第 3年（8．31．89％）的 HbAIC的较基线（10．57 f 2．47％）时降低 （AO．01），而胆固醇水平在随访第 3年（5．13 ti．74mmol／L）时较基线（4．87 t 1．21 mmo ／L）升高明显（H 0．01）。 在 234例患者中发现 1例线粒体 tRNA‘EU””’同’3243A一G哭变，1例 IAPP S20G杂 合子突变，1例IAPP S20G纯合子突变，发生率分另IJ为 0．48％和0．880。未发现有 PTP－IB P387L和Pax4 R121W vX及HNF－la基因 卜显子3、4、6、8、10突变患者。 在正常对照者中也未发现上述基因的突变。对该线粒体突变患者的家系研究（14 名成员）又发现 5例线粒体 tRNA‘”””‘3243A－G突变，其中 3例已发生糖尿病，2 例未患糖尿病。这些患者的共同特点是耳聋伴／或不伴糖尿病，糖尿病患者消瘦， 较早使用胰岛素。突变患者的发病年龄31叫0岁；FCP在0．2刁．Zng加l，HOMAIR 2．21－3．6L 对 IAPP突变患者家系（7名成员）筛查又发现杂合子和纯合子突变 各 1例。他｛均患有糖尿病，发病年龄 3138岁，BMI 18，9一2＊．4kg砌＊，FCP．87 －3．61ng／ml，HOMAIR 5．04－8．27。对其中一例纯合子患者随访 4年发现 FCP和胰 升血糖素刺激的CP有逐渐降低的趋势。 在 100例一年内发病的早发2型糖尿病患者中行洲F＜ 基因 I刀L多态性分 析发现 11基因型和u基困型分别占 36％和 18％，＆ IL基因型占 460，92 Z正常 对照中N基因型和LL基因型分别占 41％和14％，而 IL基固型占 44％。基因型的 分布符合Hardy－Weinberg平衡（x一0．1266，HO．05）。且等位基因频率在正常 人和糖尿病患者的分布无差异（HO．3们。LL基因型患者糖尿病发病年龄34．67 t4．60岁，几携带者发病年龄为34．39t5．56岁，11携带者发病年龄33．00t7．50 岁，H者间无显著差异（HO．53）。LL基因型患者的 HOMAIR为 5．86［3．81，8．601， IL携带者为 5．62［3．81，8．60］，11携带者为 5．02［3．73，9．60］，H者间无显著差 异（P－0．96）。LL基困型患者的 SCP为 3．6时2．2几 4．301 ng／ml，几携带者为 3．85 ［2．50，4．501，11携带者为 3．05［1．9凡4．60］，三者间无显著差异（HO．43）。尽 7 解放军总医院 博士学位论文 军医进修学院 管统计结果显示不同基因型糖尿病患者的表型无明显差异，但携带l等位基困的 糖尿病患者与胰岛素抵抗相关的指标血压、