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实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠CNS内趋化因子的表达及清开灵治疗的研究

宋春杰  
【摘要】: 目的: 1.用髓鞘蛋白脂质蛋白多肽(PLP)_(139-151)作为抗原来诱发制作具有慢性缓解复发性特点的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型,并且试图探讨小鼠性别差异和诱发EAE模型的关系。 2.(1)探讨星性胶质细胞、小胶质细胞的活化和病程发展的关系;(2)探讨趋化因子IP-10、MCP-1、MIG、MIP-1α在EAE小鼠中枢神经系统内的表达以及和病程发展的关系;(3)探讨FasL在中枢神经系统的表达及和EAE的病程关系。 3.研究清开灵治疗实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)的可能性、有效性及其作用机理。 材料和方法: 1.应用PLP_(139-151)抗原、福氏佐剂和结核杆菌免疫雌性和雄性SJL小鼠,并且尾静脉注射百热咳杆菌,诱发EAE小鼠动物模型。 2.使用免疫组织化学方法研究了GFAP、RCA-1、FasL以及趋化因子IP-10、MCP-1、MIG和MIP-1α在EAE急性期、缓解期和复发期等各期小鼠中枢神经系统内的表达; 3.探讨研究清开灵对PLP_(139-151)诱导的小鼠淋巴结细胞增殖反应(MTT法)及IFN-γ分泌(ELISA)的作用,并通过神经功能评分观察清开灵治疗EAE的有效性; 解放军总医院/军医进修学院博士学位论文 4.为了探讨清开灵治疗EAE的作用机理,我们使用流式 细胞技术研究了清开灵对PLP。。;s;诱导的小鼠淋巴结 细胞及其脾细胞*3、CD4、CDS及趋化因子受体CCRS 的表达的影响。 结 果: 1.雌性小鼠在免疫14-20天后即发病,发病率为80%,而 且多数呈缓解复发性。病理学证实发病小鼠脑和脊髓 内具有典型的脱髓鞘改变和炎性细胞浸润;而雄性小 鼠发病多为一过性,很少有缓解复发性临床表现的。 2.()星性胶质细胞在EAE的整个病程中均表现为活化 和增殖情况,其中在病情缓解期活化增殖最为明显; 小胶质细胞的活化增殖在EAE急性期表现最为明显, 缓解期和复发阶段均有活化现象的存在;(2)趋化因 子 IP-10,MCP-1,MIP-la和 MIG等在 EAE急性期表达 明显增加,缓解期表达减少,病情复发后表达再次增 多。从细胞形态上区分:IP-10和 MCP-l以星性胶质细 胞阳性为多见,而 MIP-la和 MIG阳性细胞以小胶质 细胞多见。()FasL阳性神经元在EAE急性期、缓解 期和复发期小鼠中枢神经系统均有显著增加,其中在 急性期、复发期表达最为明显,缓解期表达减少。 3.清开灵可抑制PLP;。。-;。;诱导的淋巴结细胞增殖反应及 IFN—p的分泌(p<0.01),有效改善 EAE小鼠神经功 能评分(P<0.01),降低EAE小鼠的发病率和死亡率,并 使发病时间延迟…狈.05几 4.清开灵治疗后,小鼠淋巴结细胞和脾细胞CD3、CDS 2 解放军总医院/军医进修学院博士学位论文 阳性细胞百分比升高;而CD山CD3、CCRS和CDVCDS 百分比下降,和对照组比较具有统计学意义中叩刀1人 而清开灵治疗组和强的松治疗组之间主要观察指标未 见显著性差异…功刀5人此外清开灵能够有效改善 EAE 刁鼠神经功能评分(P<0.01)。 结 论: 1.以 PLP;。。1。;为抗原免疫SJL雌性小鼠诱发EAE,具有模 型稳定、发病率高和缓解复发的特点,是研究多发性 硬化较理想的动物模型,而雄性小鼠的发病率相对较 低,且多表现为一过性发病,没有缓解复发的临床特 点。 2.()星性胶质细胞和小胶质细胞的活化增殖在EAE 小鼠病程中均有重要作用。其作用机理部分的可能是 通过调节趋化因子 IP-10,MCP-l,MIP* Q和 MIG的表 达来发挥作用的。(2)EAE小鼠神经元的凋亡是 EAE 发病过程中出现的一个重要的病理生理现象,在EAE 的发病机理可能具有一定的作用。 3.清


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