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大剂量火箭液体推进剂吸入引起的急性肺损伤—发生机制及药物防治研究

刘松  
【摘要】:偏二甲基肼(UDMH)和四氧化二氮(N_2O_4)是常用的火箭液体推进剂。在火箭发射现场UDMH-N_2O_4的泄漏事故可造成工作人员吸入性急性肺损伤(ALI)甚至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。目前对UDMH-N_2O_4吸入性ALUARDS的发生机制尚缺乏足够的认识,对其临床救治缺乏有效的防治药物。由于UDMH-N_2O_4吸入性ALFARDS多涉及航天和军事领域的敏感问题,故国外极少有文献报道。于是作者以建立大鼠UDMH-N_2O_4吸入性ALI动物模型开始,从氧化抗氧化失衡、肺泡表面活性物质(PS)改变和中性粒细胞(PMN)在肺内聚集参与肺损伤等三个方面来研究UDMH-N_2O_4吸入性ALI的发生机制,进而分别以N-乙酰半胱氨酸(NAC)、中药丹参(RSM)和甲基强的松龙(MP)对UDMH-N_2O_4吸入性ALI进行药物防治研究。 方法:使用大鼠在静式染毒柜内吸入UDMH-N_2O_4的方式进行研究。染毒柜内UDMH和N_2O_4的浓度分别为400ppm和50ppm,大鼠分别吸入,时间均为10分钟。① 观察吸入前(0h组)和吸入后2h、6h、12h、24h和48h组大鼠的一般情况、HE染色光镜下病理改变、肺湿/干重(W/D)比、支气管肺泡灌洗液(BALF)总蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)等肺损伤指标,以确定UDMH-N_2O_4吸入性ALI动物模型建立情况;② 在上述动物模型的基础上,测定各组大鼠肺组织超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧物酶(GSH-Px)活性、丙二醛(MDA)含量,以及血 解放军总医院·军医进修学院 博士研究生学位论文 浆MDA含量,以确定氧化和抗氧化失衡在UDMH一204吸入性ALI中 的作用;③在上述动物模型的基础上,测定各组大鼠BALF液体表面张 力(Y)和最小表面张力(仙in),以及BALF中磷脂酞胆碱(Pc)和 磷脂酞乙醇胺(PE)的含量,以确定PS改变在UDMH一NZO4吸入性ALI 中的作用;④在上述动物模型的基础上,测定各组大鼠肺组织髓过氧化 物酶(MPO)活性、外周血PMN表面CDllb/CD18的表达情况,以判 断uDMH一从O;吸入性AU中是否有PMN活化。进一步以氮芥减少 PMN后再予以UDMH~NZO4吸入,观察肺损伤指标,以确定PMN参与 UDMH一20;吸入性ALI情况:⑤UDMH一20;吸入后立即给NAC治疗, 观察吸入后6h大鼠一般情况、病理改变、肺W心比、BALF总蛋白和 LDH的变化,及其与肺组织SOD、GSH一Px活性的关系;⑥UDMH一NZO4 吸入后立即给大剂量RSM治疗,观察吸入后6h大鼠一般情况、病理改 变、肺W心比、BALF总蛋白和LDH的变化,及其与肺组织SOD、 GSH一Px活性的关系;⑦UDMH一从O;吸入后立即给MP治疗,观察吸 入后6h和24h大鼠一般情况、病理改变、肺W心比、BALF总蛋白和 LDH的变化,以及MP治疗对肺组织SOD、GSH一Px活性,血浆MDA 含量,BALF中Y、Ymin、PC和PE的影响。 结果:①大鼠吸入上述时间浓度的UDMH一20;表现为进行性呼吸 窘迫,约6~16小时憋喘症状最重,约24小时后憋喘情况逐渐好转。 肺组织病理表现为两肺上下一致的肺组织肿胀饱满,夹杂有部分肺实 变。HE染色镜下观察,可见肺间隔肿胀明显,肺泡腔内嗜伊红的液体 渗出,透明膜形成。UDMH一N204吸入后Zh肺W/D比即明显增加 (尸0.01),24h开始有所恢复(P0.05),48h恢复至对照组水平 (外0.05)。UDMH一NZo4吸入后BALF总蛋白和 LDH的变化规律与肺 W/D比的变化类似。②在UDMH一NZO4吸入性ALI中,肺组织SOD、 解放军总医院·军医进修学院 博士研究生学位论文 GSH一Px活性下降,两者均在12h降至最低(尸0.01),然后逐渐回升, SOD活性在48h恢复至对照组水平(P.05),而GSH一Px活性在48h 尚未恢复至对照组水平(P0.05)。UDMH一204吸入后血浆MDA含量 逐渐增加,12h和24h明显高于对照组水平(P0.05),48h下降至对照 组水平(伶0.05)。大鼠肺W心比与肺SOD和GSH一Px活性均呈显著 的负相关(P0.ol);③大鼠在吸入UDMH一NZO;后ZhBALF液体Y迅 速升高,24h和48h有一定降低,但仍高于oh组水平(尸0.05);丫min 的变化趋势与之类似,24h逐渐降低,48h已降至对照组水平(尸0.05)。 BALF中PC含量在UDMH~NZO;吸入后各组有缓慢下降趋势,24h显著 低于对照组水平(尸0.01),48h恢复到对照组水平(P.05);而PE 含量则在UDMH一NZO4吸入后逐渐升高,24h达到高峰,显著高于对照 组(尸0.05),4sh下降至对照组水平(P.05)。各组丫和丫min与BALF 总蛋白均呈显著正相关(P0.OI)。④吸入UDMH一20;前后各组大鼠 肺MPO活性没有显著改变(P.05),MPO活性与肺W刃比没有相关 性(P0.05)。UDMH一204吸入后各组PMN细胞表面CDllb和CD18 表达细胞数没有增加。氮芥干预后UDMH一204吸入,病理上肺组织损 伤没有好转,肺W心比和BALF总蛋白等肺损伤指标没有好转 (P0.05);⑤UDMH一NZO;吸入后立即给NAC治疗观察6小时,大鼠 一般情况、病理改变以及肺W心比、BALF总蛋白和LDH等肺损伤指 标明显好转(P0.05)。NAC治疗前后肺W心比与肺SOD和GSH一Px 活性呈显著负相关(尸0.01);⑥UDMH一NZO;吸入后立即予大剂量RSM 治疗观察6小时,大鼠一般情况、病理改变及肺W心比、BALF总蛋 白等肺损伤指标明显好转(尸0.05)。RSM治疗前后肺W/D比与肺SOD 和GSH一Px活性呈显著负相关(尸0.05);⑦UDMH入20;吸入后立即予 MP治疗,观察6h和24h。大鼠一般情况和肺病理、肺W/D比、BALF ?


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