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细胞凋亡及其相关基因在鼻腔鼻窦恶性肿瘤中表达的临床意义的研究

张延平  
【摘要】:鼻及鼻窦恶性肿瘤约占头颈部恶性肿瘤的3%,在耳鼻喉科范围内是次于鼻咽癌、喉癌而居于第三位的肿瘤,治疗失败的主要原因是局部复发,目前临床上对鼻及鼻窦恶性肿瘤患者治疗方案的选择和实施存在一定的局限性,因此需要寻找新的筛选预后不良患者的生物指标、探讨更为有效的辅助治疗方法。本研究总结近10年来鼻腔鼻窦恶性肿瘤治疗的临床经验,为临床进一步优化治疗方案提供依据;研究细胞凋亡、SURVIVIN和FHIT蛋白表达与鼻腔鼻窦恶性肿瘤发生、发展和预后的关系,为临床筛选具有高复发和死亡风险的患者提供新的生物指标和基因治疗靶点。 第一部分:临床研究 回顾性分析1990年1月至2001年3月解放军总医院用手术加术前或术后放疗治疗的122例鼻腔鼻窦恶性肿瘤患者的临床资料。5年总生存率、无瘤生存率以及局部控制率分别为53.78%、40.29%和45.93%。年龄大于等于50岁、侵犯蝶窦、侵犯硬脑膜、侵犯颈内动脉以及未采用综合治疗措施是影响总生存率的独立因素。鼻及鼻窦恶性肿瘤局部复发多发生于末次治疗后2年之内,肿瘤的类型和分化程度与复发和预后密切相关。本研究结果表明手术加放疗是鼻腔鼻窦恶性肿瘤有效的治疗措施;结合辅助治疗手段,保存眼球的手术可以根据具体情况适当放宽适应症;鼻腔鼻窦恶性肿瘤患者治疗后2年内应密切随访。 第二部分:基础研究 选择48例原发鼻腔鼻窦恶性肿瘤病例,首次运用TUNEL法结合HE染 解放军总医院军医进修学院博士论文 中文摘要 色以及PI衬染、免疫组织化学SP法、组织显微切割、PCR、DHPLC技术分 析检测病理科存档石蜡包埋组织中癌细胞凋亡指数、SuRvlviN和F川T蛋 白表达情况以及户it基因内部D3s1234 LoH发生情况以及与该基因失活之间 的相关性。分析上述指标之间以及与临床病理参数和预后之间的关系。结果 发现治疗前的自发性凋亡指数与鼻腔鼻窦恶性肿瘤的临床分期相关,早期肿 瘤(Tl+TZ)高于晚期(T3+T4)(P= 0.048);48例中23例(47.92%)SURVIVIN 表达阳性,SURVIVIN阳性表达与凋亡指数呈负相关(r=一0.393,P=0.006), SURVIviN阳性组的凋亡指数低于阴性表达组(P=0 .0巧),晚期肿瘤(T3+T4) SURVIVIN表达高于早期肿瘤(Tl+TZ)(P=0.047);48例癌组织中FHIT蛋 白表达缺失5例(10.42%),癌旁正常组织以及21良性病变均表达FHIT蛋 白,癌组织 FHIT表达较正常组织低有16例(16/29,55.17%);腺样囊性癌FHIT 蛋白表达强度和面积均大于鳞癌(P=0.04);FHIT表达与凋亡指数(Al)成 正相关(r=0.379,P=0.008),FHIT表达与SURVIVIN表达无相关性;17.65% (3/17)的鼻腔鼻窦恶性肿瘤组织中存在MSI,42.86%(3/7)的病例出现LOH。 3例LOH阳性患者中2例(2/3,66.67%)FHIT蛋白表达缺失或减少。 KaPlan一Meier分析显示高凋亡指数的患者(Al.2)预后好于低凋亡指数(Al2) 患者(P=0.04),SURVIVIN阳性表达组总生存率明显低于阴性表达组 (P二0.03),FHIT蛋白表达正常组预后显著好于表达减少或缺失组(P二0.01)。 本研究结果表明检测癌组织中细胞凋亡与SURVIVIN蛋白表达可能有助 于筛选具有高复发和死亡风险性的鼻腔及鼻窦恶性肿瘤患者。户it基因失活 可能与鼻腔及鼻窦恶性肿瘤的发生相关,可能是此类肿瘤的抑癌基因。 D351234位点发生LOH可能与鼻腔鼻窦癌中户it基因失活有关。S“rvivin和 户it基因有可能成为鼻腔鼻窦生物治疗的靶点。这是鼻腔鼻窦恶性肿瘤中 sl,rvivin和户it基因表达临床意义的首次报道。TUNEL结合HE染色以及PI 衬染可以提高凋亡检测的敏感性和特异性联合应用组织显微切割、PCR加 解放军总医院军医进修学院博士论文 中文摘要 DHPLC检测LOH较传统方法更精确更客观。


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