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金黄色葡萄球菌耐药突变选择窗的体内外研究

崔俊昌  
【摘要】:【目的】建立防耐药变异浓度(Mutant Prevention Concentration,MPC)体外测定方法,并测定氟喹诺酮类(FQ)药物莫西沙星、加替沙星、帕珠沙星、左氧氟沙星和环丙沙星对金黄色葡萄球菌ATCC25923、ATCC25923同源耐药突变株及临床分离金黄色葡萄球菌的MPC和耐药突变选择窗(Mutant Selection Window,MSW),结合已有的药代动力学参数,评价不同FQ药物的MSW大小及抑制耐药突变株选择的能力。同时观察FQ药物浓度对耐药突变株恢复生长和耐药突变位点选择的影响。在以上体外实验的基础上,以左氧氟沙星-金黄色葡萄球菌ATCC25923为例,从动物体内水平初步验证MSW理论,找出能够预测耐药突变株在体内选择性富集的药代、药效动力学(PK/PD)参数。进一步通过分离结核患者前鼻腔携带的利福平敏感的金黄色葡萄球菌在应用含利福平的联合化疗方案治疗后转为对利福平耐药的菌株,从临床水平初步验证MSW理论。 【方法】(1)肉汤法富集10~(10)cfu/ml金黄色葡萄球菌,采用琼脂平板稀释法测定FQ药物对金黄色葡萄球菌不同菌株的MIC、MIC_(99)、MPC和耐药突变菌恢复生长菌落数,并通过对grlA和gyrA的喹诺酮耐药决定区(QRDR)的PCR扩增和测序,明确不同FQ药物浓度对耐药突变位点的影响。(2)建立兔组织笼金黄色葡萄球菌ATCC25923感染模型,通过灌胃方法分别给予5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg和40mg/kg左氧氟沙星治疗,使组织笼内药物浓度分别低于MIC_(99)、位于MIC_(99)和MPC之间(MSW内)、高于MPC及在治疗过程中药物浓度有不同时间跨MSW,对照组应用生理盐水灌胃。观察组织笼内细菌耐药突变株的选择和MIC变化情况,并采用液相色谱法测定组织液内左氧氟沙星浓度。分析组织笼内左氧氟沙星浓度与出现耐药的关系。(3)筛选鼻腔携带金黄色葡萄球菌的结核病患者,观察含利福平的联合化疗方案治疗前后金黄色葡萄球菌对利福平的药敏变化,分离由治疗前利福平敏感转为治疗后耐药的金黄色葡萄球菌菌株。通过spa和PFGE分型,确定治疗前后分离菌株同源性。(4)通过纸片法测定前鼻腔分离的所有金黄色葡萄球菌的药敏特性。


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