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腺相关病毒介导心肌肌浆网Ca~(2+)-ATPase基因转导治疗慢性心力衰竭的研究

惠海鹏  
【摘要】:研究目的:研究腺相关病毒为载体的心肌肌浆网Ca~(2+)-ATPase(sarcoplasmic reticulum Ca~(2+) ATPase,SERCA2a)基因转导对慢性心力衰竭(CHF)大鼠的短期和中长期治疗作用;探讨SERCA2a基因转导治疗心力衰竭的多种可能的机理;进一步深入理解CHF发生和发展的病理生理机制。 研究方法:将大鼠分为2组:基因转导10天和30天组,每组又分4个亚组:对照组,HF组,HF+EGFP组和HF+SERCA组。采用腹主动脉缩窄术建立CHF大鼠模型,应用经腹心包腔内注射术分别将生理盐水、携带eGFP基因的重组腺相关病毒和携带SERCA2a基因的重组腺相关病毒导入HF组、HF+EGFP组和HF+SERCA组大鼠心脏。于导入后10天和30天,分别检测不同组别大鼠的心脏功能、SERCA2a蛋白表达和活性;分析比较基因转导30天组中HF和HF+SERCA2a亚组大鼠的心肌蛋白质组表达的差异;检测基因转导30天组的各亚组大鼠心肌肌球蛋白重链亚型(即α-MHC和β-MHC)的表达情况。 研究结果:慢性心力衰竭大鼠心脏内转导入SERCA2a基因后,SERCA2a蛋白表达和活性逐渐增加:导入10天,SERCA2a蛋白表达增加71%,活性增加92%,但低于对照组大鼠蛋白表达水平(约为对照的68%)和活性水平(约为对照的78%);30天时SERCA2a蛋白表达和活性进一步增加,达到对照组大鼠水平。CHF大鼠的心脏功能随着SERCA2a功能的增强而逐步改善:导入10天,血流动力学指标LVSP、LV+dp/dt和LV-dp/dt明显升高,LVEDP明显下降,但未达到对照大鼠的心功能水平;30天时心脏收缩和舒张功能进一步改善,各项指标与对照组无显著性统计学差异,并且HF+SERCA组左室重/体重比值低于HF组。心肌蛋白质组的研究发现衰竭心脏中转导入SERCA2a基因30天时,多种能量代谢的酶表达明显增加,这些酶是肌酸激酶-M亚基、β-烯醇化酶、二磷


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