靶向PPARγ抗心肌缺血再灌注损伤的作用特征

【摘要】：心肌缺血再灌注(I/R)损伤是急性心肌梗死(MI)再灌注治疗过程中严重并发症。多年来,I/R损伤一直是心肌缺血治疗中难以解决的问题。虽然尝试了大量的新药和多种防治措施,但由于其作用途径均是外源性的,所以对I/R损伤的治疗始终无突破性进展,到目前为止仍无系统性治疗措施。因此,近年来人们的目标逐渐集中到细胞的自我保护机制一心肌缺血预适应(IPC),其实质是提高了心肌细胞对继发缺血损伤的耐受性.但由于IPC本身对机体也是一种损伤,因此人们正致力于应用药物预处理防治I/R损伤(PPC),即用药物替代缺血刺激调动机体的内源性物质释放或直接触发组织细胞内源性抗损伤机理而产生预处理样心肌保护作用。调动机体的内源性防御体系,以提高组织的耐缺氧能力有望成为新型抗I/R药物的作用机制。 临床用于治疗Ⅱ型糖尿病的噻唑烷二酮类药(TZDs),如吡格列酮、曲格列酮等,是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)的特异性激动剂,而PPARγ属于PPAR核受体超家族成员之一(α、β和γ)。研究表明PPAR α、β和γ在心血管系统疾病中发挥重要作用,有望成为治疗心肌I/R损伤的新药物靶标。本实验用大鼠在体心肌I/R模型观察吡格列酮静脉用药时的作用特点,并研究其作用的分子机制。 哌芳安他是军事医学科学院毒物药物研究所自行合成的新结构化合物,前期研究表明:它对异丙肾上腺素诱发的小鼠心肌缺血和离体工作心脏I/R均有确切的心肌保护作用;在线粒体水平可增加氧化磷酸化;预实验也证实了它对PPAR γ的作用,而且安全性能好,是一有发展前景的抗心肌I/R损伤药物。本实验用人鼠在体心肌I/R模型,观察哌芳安他的作用特点,并研究其作用的分子机制。实验结果表明: 一、吡格列酮抗心肌缺血再灌注损伤的作用特征