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利用RNA干扰技术抑制受磷蛋白基因表达治疗慢性心力衰竭大鼠的研究

杨广  
【摘要】:[背景]心力衰竭(heart failure,HF)是各种心脏病的终末阶段,其发病率、死亡率逐年增加,被称为是心脏病最后的大战场。研究发现心力衰竭时Ca~(2+)稳态紊乱,不仅影响心脏功能,也作为重要的信息递质参与心肌重塑。受磷蛋白(phospholamban,PLN)与肌浆网Ca~(2+)-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca~(2+)-ATPase,SERCA2a)是与Ca~(2+)运转有关的2种重要蛋白,SERCA2a将舒张期Ca~(2+)重吸收入肌浆网,促进心肌舒张。磷酸化的PLN可增加SERCA2a的活性,失磷酸化则抑制。心力衰竭时SERCA2a下降,而PLN无明显降低,PLN/SERCA2a比值升高,对SERCA2a活性的抑制增强,导致心功能的恶化。 本研究利用新兴的RNA干扰技术(RNA interference,RNAi),设计了表达PLN小发夹环状RNA(short hairpin RNA,shRNA)的重组腺相关病毒载体(adeno-associated virus,AAV),转导入心力衰竭大鼠体内,达到降解PLN mRNA,减少蛋白表达,增加PLN/SERCA2a比值,提高SERCA2a活性,改善心脏功能的目的。本研究共分三个部分进行论述。 [实验第一部分] [目的]探索腹主动脉缩窄术后心衰大鼠模型的入选标准。 [方法]22只大鼠随机分为3个月和6个月组,每组再分为假手术亚组


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