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骨植入型硫酸钙庆大霉素类释药系统的研制及其相关研究

于学忠  
【摘要】: 战伤、高能量创伤导致的开放性骨折诊治过程中由于伴随伤口污染、骨缺损等,容易发生骨髓炎、骨折延迟愈合或不愈合等并发症,临床治疗棘手,病程长,疗效差,成为困扰骨科医生的难题。目前的治疗方法(静脉用抗生素、PMMA抗生素释药系统植入)存在一定的弊端,应用一种骨修复移植替代材料作为抗生素载体,构建抗生素复合材料,骨内植入,释放抗生素防治感染的同时,修复骨缺损,是治疗此类疾病理想的方案。 骨移植替代物中硫酸钙有优良的生物相容性、可降解性、骨传导性且临床应用避免了异体骨或异种骨移植带来的副作用等特点,是一种良好的骨移植替代物或扩充物,国外已有一种晶形均一的高纯度商品化硫酸钙—Osteoset及其载妥布霉素的释药系统应用于临床。但目前我国有关医用外科级硫酸钙的研究较少,文献检索尚未发现有关硫酸钙载抗生素的相关研究和报告。 我们通过实验已研制出一种新型硫酸钙---柠檬酸化硫酸钙,其特性与Osteoset相近。本课题研究旨在以上研究的基础上,以柠檬酸化硫酸钙作为抗生素载体,和以硫酸钙与有机高分子材料聚乳酸复合物作为抗生素载体,复合庆大霉素,研究新型可降解载药释放系统---硫酸钙/庆大霉素或硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素释药系统,并对该系统的理化性质、组织相容性、体外药物释放特点、预防感染的有效性进行研究,探讨自行研制的硫酸钙作为庆大霉素载体和硫酸钙类抗生素释药系统临床应用的可行性。 目的 构建硫酸钙/庆大霉素和硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素释药系统,并对其构成特点、组织相容性、体外降解特点、体外抗生素洗提学、预防感染的有效性进行研究。 材料与方法 (1)硫酸钙/庆大霉素、硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素释药系统的制备与特性分析:构建不同抗生素含量的硫酸钙/庆大霉素和硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素释药系统,对其物理特性、生物力学特性、内部成分构成特点进分析,对其体外降解的特点进行初步探讨。 (2)抗生素释药系统的生物相容性和安全性评价:根据医疗器械生物学评价试验选择指南(ISO标准10993-1,1997)和国家标准GB/T16886-1选择以下生物学实验评价:①红细胞溶血实验,②细胞毒性实验,③热原实验,④肌肉内植入实验。 (3)抗生素释药系统的体外检测:通过模拟近似局部骨创伤伤口的内部环境对抗生素释药系统进行体外抗生素洗提学的实验研究、进行抗生素缓释剂中抗生素释放量的测定、抗生素释药系统对细菌生物活性的生物学评价等实验。 (4)硫酸钙庆大霉素类缓释系统防治污染性骨创伤骨感染发生的实验研究:通过建立模拟局部污染性骨创伤模型,植入抗生素释药系统,以观察其防治感染的有效性。 结果 (1)硫酸钙/庆大霉素、硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素释药系统的制备与特性分析:所构建的抗生素释药系统主要成分为二水硫酸钙,具有一定的孔隙率,硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素中,聚乳酸对硫酸钙形成包裹。材料具有初始的生物力学抗压缩强度,具有可降解性,硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素降解较慢。 (2)抗生素释药系统的生物相容性和安全性评价:抗生素释药系统无细胞毒性、不溶血、不致热、植入材料在肌肉组织内未见排异反应,可降解吸收;生物相容性良好。 (3)抗生素释药系统的体外检测:应用高效液相色谱-蒸发光检测器测定庆大霉素浓度重复性好,可靠性高;抗生素可持续释放达4-5周,庆大霉素的洗提液浓度大于其MIC;洗提的抗生素具有抑菌活性,可持续4-5周;随着抗生素释药系统中抗生素比例的增高,抗生素释放量增加;硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素组的有效释放时间长于硫酸钙/庆大霉素组,以5%4∶1的剂型明显。硫酸钙/庆大霉素、硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素释药系统抗生素的有效释放时间、释放比例与释放总量大于PMMA/庆大霉素释药系统。 (4)抗生素释药系统防治污染性骨创伤骨感染发生的实验研究:证实实验组伤口内细菌培养菌落数低于骨感染的标准,组织学切片证实无骨感染发生且有骨的修复,对照组与之结果相反。 结论 1.所构建的硫酸钙/庆大霉素释药系统和硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素释药系统载体以硫酸钙为主要成分,具有一定的孔隙率和抗压缩强度,能够满足药物释放和骨内植入的要求。 2.所构建的抗生素释药系统具有良好的生物相容性和安全性、具有可降解性,硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素释药系统较硫酸钙/庆大霉素释药系统降解时间长。 3.抗生素释药系统具有可降解性,体外能够有效释放抗生素4-5周,抗生素释放时间硫酸钙/聚乳酸/庆大霉素释药系统较硫酸钙/庆大霉素长。抗生素释放相对完全。庆大霉素具有良好的热稳定性,抗生素洗提液抑菌活性可持续4-5周。 4.抗生素释药系统可有效地预防污染性开放性骨创伤骨感染的发生,并且不妨碍骨缺损的修复。 5.柠檬酸化硫酸钙、柠檬酸化硫酸钙聚乳酸的复合物可以作为抗生素载体。


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