收藏本站
收藏 | 论文排版

中国人重度—极重度耳聋分子流行病学及致病机制研究

袁永一  
【摘要】:耳聋病因学特点复杂,遗传和/或环境因素均可致聋。130个耳聋相关基因座位的发现为我们了解听觉的病理生理机制提供了新的视点。然而,最近的研究表明在中国相当一部分综合征性和非综合征性耳聋仅由为数不多的几个基因突变导致。为了解中国感音神经性耳聋群体的病因学特点,明确中国耳聋人群的常见致病基因,探讨遗传因素在耳聋发病中的比例,本课题着重进行中国重度-极重度感音神经性耳聋人群的常见基因分子流行病学及致病机制研究,为完善耳聋基因诊断的程序和方法提供依据。 第一部分中国人重度-极重度耳聋分子流行病学及致病机制研究 一.内蒙古赤峰地区重度-极重度耳聋患者病因学分析 本部分对赤峰地区特教学校134例重度-极重度感音神经性耳聋学生进行了GJB2、GJB3、GJB6、SLC26A4、mtDNA 12SrRNA和tRNASer~(UCN)序列分析,并对携带SLC26A4突变的个体回访进行颞骨CT检查。结合耳聋病史、家族史、氨基糖甙类药物应用史及基因筛查结果分析该校耳聋学生的病因。 研究发现,该校与遗传因素有关的耳聋比例为60.44%(81/134),其中明确病因的遗传性耳聋的比例为33.58%(45/134)。GJB2突变是赤峰地区特教学校17.16%(23/134)耳聋学生的病因,与药物性耳聋相关的线粒体基因1555A>G突变是该校0.76%(1/134)耳聋学生的病因,通过SLC26A4序列分析结合内耳影像学检查,诊断前庭水管扩大和/或内耳畸形患者20例,为该校14.93%耳聋学生明确了分子病因。此外,还有13.43%(18/134)的耳聋学生携带GJB2单杂合突变,其耳聋可能与之有关;6.72%(9/134)的耳聋学生携带SLC26A4单杂合突变,这部分患者颞骨CT检查未发现前庭水管扩大或因故未能进行颞骨CT检查,不排除其耳聋与SLC26A4相关的可能;2.24%(3/134)的耳聋学生携带线粒体12SrRNA 1095T>C突变,该突变与药物性耳聋有关,很可能是导致患者耳聋的病因。 我们的结果反映该地区遗传性耳聋比例较高,耳聋基因诊断在明确耳聋病因方面具有优势和意义。我们首次建立了SLC26A4筛查先于内耳影像学检查诊断前庭水管扩大病例的模式,为在全国范围开展与SLC26A4相关的大前庭水管、内耳畸形、Pendred综合征的分子流行病学调查奠定了基础。 二.中国重度-极重度耳聋人群SLC26A4突变分析 SLC26A4突变可导致常染色体隐性耳聋DFNB4和Pendred综合征(前庭水管扩大或伴内耳畸形、神经性聋和甲状腺肿)。 为了解SLC26A4在中国重度-极重度耳聋人群的突变情况及其与耳聋的关系,本部分在来自全国27个省巾自治区的聋哑学校,共计2352例重度-极重度感音神经性耳聋患者中进行SLC26A4热点突变区域:外显子7+8,19和10的筛查,对其中检测到的携带单杂合突变的个体进行全序列筛查、测序,寻找可能存在的另外的突变。共发现SLC26A4 85种突变类型,58种为尚未见报道的类型;明确中国人群SLC26A4热点突变为IVS7-2A>G和2168A>G;SLC26A4总突变检出率14.54%,纯合突变检出率4.93%,复合杂合突变检出率5.61%,单杂合突变检出率4.00%;占中国人口最多的汉族总突变检出率16.55%,纯合突变检出率5.68%,复合杂合突变检出率6.46%,单杂合突变检出率4.41%。SLC26A4突变检出率在中国各主要民族和不同地区的耳聋人群中存在差异;SLC26A4突变图谱在中国各主要民族的耳聋人群中存在差异。通过SLC26A4外显子7+8,19和10的筛查,初步估计中国汉族重度-极重度耳聋人群中前庭水管扩大患者至少占11.54%。 本部分研究制定了SLC26A4初筛策略,绘制了包含主要民族和地域信息的中国人群SLC26A4突变和多态性图谱,为下一步对所有携带SLC26A4突变的个体进行内耳影像学检查,分析基因型表型相关性、明确SLC26A4病理性突变的诊断标准奠定了坚实的基础;为研制SLC26A4诊断芯片提供了科学的基因突变频率数据。 三.中国重度-极重度耳聋人群GJB6突变研究 GJB6编码连接蛋白30(Connexin30,Cx30),最常见的突变是342kb大片段缺失del(GJB6-D13S1830),del(GJB6-D13S1830)纯合缺失或与GJB2单等位基因突变共存的杂合缺失会导致感音神经性耳聋。 本部分探讨中国人群GJB6突变情况,对372例重度-极重度耳聋患者(其中295例分子病因不明,77例携带GJB2病理性单等位基因突变)和182例正常对照进行GJB6 del(GJB6-D13S1830)突变检测和GJB6编码区测序。在372例耳聋患者中未发现GJB6 del(GJB6-D13S1830),发现1例携带GJB6点突变404C>A,导致了氨基酸的错义改变T135K;正常对照中1例携带点突变446C>T,导致了氨基酸的错义改变A149V。研究提示:GJB6突变在中国耳聋人群中整体发生频率较低,可暂不列为一线耳聋基因检测项目。 四.GJB3在携带GJB2单等位基因突变的中国耳聋人群的突变分析 GJB3编码连接蛋白31(Connexin31,Cx31)是我国本土克隆和鉴定的第一个耳聋致病基因。GJB3突变可以引起常染色体显性或隐性耳聋。 西方人群中已有GJB2与GJB6以双基因模式遗传联合致聋的报道,为了解GJB2与GJB3是否会以双基因模式遗传导致耳聋发生,本部分对来自全国24个省市3323例耳聋患者中检测到的108例携带GJB2病理性单等位基因突变的耳聋患者和100例正常对照进行了GJB3基因编码区序列分析。耳聋组发现5例分别携带一种GJB3的错义变异:V84I,A194T,N166S。结合对照组检测结果,我们认为V84I和A194T为中国人群GJB3的多态改变,N166S可能是导致常染色体隐性非综合征性耳聋的病理性突变。携带GJB3 N166S突变的病人同时携带GJB2 235delC突变,两个突变分别位于两条等位基因上,GJB3和GJB2可能共同参与该病人耳聋的发病,但关于GJB2与GJB3以双基因模式遗传导致耳聋的观点还需进一步探讨,其机制也待研究。 第二部分实时荧光定量Taqman探针法检测线粒体基因 1555A>G、1494C>T突变技术的建立及应用研究 自从1944年氨基糖甙类抗生素问世以来,由该类药物导致的不可逆的感音神经性耳聋就一直困扰着临床医生。直到1993年科学家发现线粒体DNA1555A>G突变是导致携带此突变的个体对氨基糖甙类抗生素高度敏感而使听觉细胞功能障碍继而产生耳聋的主要因素,对母系遗传药物性耳聋的病因学研究才有了突破性的进展。线粒体DNA 1494C>T突变是2004年明确的又一可以由氨基糖甙类药物单次剂量应用导致耳聋的线粒体基因突变类型。为减少氨基糖甙类抗生素相关性遗传性耳聋的发牛,关键环节在于通过筛查,检测发现携带线粒体DNA 1555A>G或1494C>T突变的个体,绝对禁止携带此类突变的个体接触氨基糖甙类抗生素,从而避免严重的耳毒性反应发生。 本部分利用实时荧光定量Taqman探针技术在等位基因分型方面的优势重点探讨建立筛查线粒体DNA 1555A>G和1494C>T突变的新方法,实现更快速、简便、准确筛查这两种突变的目标。分别设计针对线粒体DNA 1555A>G和1494C>T突变的探针和引物,摸索并建立稳定的检测方法,对检测方法进行可靠性验证。实时荧光定量Taqman探针技术检测1555A>G、1494C>T突变的方法具有检测结果准确直观、简单省时(反应时间分别由原来的6小时和12小时缩短到1.5小时),特异性强,敏感性高的优点,适用于对母系遗传性耳聋线粒体DNA 1555A>G、1494C>T突变的大规模筛查或预防性检查。为在全国范围内实行母系遗传线粒体DNA 1555A>G、1494C>T突变的筛查和氨基糖甙类抗生素应用前预防性检测提供了便利条件。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 毛荣清,谭颂华,唐安洲,李杰恩,郑明华;单侧重度或极重度耳聋佩戴助听器效果[J];中国临床康复;2003年10期
2 王勇;尤易文;李琦;崔敬红;朱庆文;袁永一;康东洋;戴朴;;江苏南通地区重度-极重度耳聋患者SLC26A4基因全序列检测分析[J];中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志;2012年05期
3 刘引弟;孙金仓健;王东芳;张蕾;刘基柱;;广州市大型三甲医院老年性重度耳聋患者人工耳蜗植入后的生活质量[J];中国老年学杂志;2021年02期
4 王增勤;;先天性重度耳聋的遗传——附25对双胎耳聋的分析[J];国外医学.耳鼻咽喉科学分册;1984年02期
5 王籼君;梁茂金;张军鹏;黄华;郑亿庆;;先天性重度耳聋儿童人工耳蜗植入后大脑皮层跨模态功能重组研究[J];生物医学工程学杂志;2017年05期
6 黄燕平;张文;;极重度耳聋患儿不同刺激语料识别效果比较[J];中国民康医学;2013年15期
7 毛荣清;单侧耳聋配戴助听器的意义[J];中国民康医学;2003年07期
8 蔡刚;张思毅;张端和;;突发性耳聋不同程度听力损失疗效观察[J];中国医药导刊;2009年02期
9 孔俊彩;纪立伟;;盐酸利多卡因注射液口腔局部麻醉致重度耳聋[J];药物不良反应杂志;2006年06期
10 ;生命以痛吻我,我却报之以舞 足尖上的声音[J];家教世界;2012年Z1期
11 左翃;;听觉脑干诱发电位V波反应阈应用于听力测定的意义[J];现代预防医学;2011年16期
12 左翃;;听觉脑干诱发电位V波反应阈应用于听力测定的意义[J];职业卫生与病伤;2011年05期
13 张霞;重度耳聋动物模型的耳蜗形态学改变[J];中华航空医学杂志;1994年03期
14 邵文珍;低分子右旋糖酐过敏致双侧重度耳聋1例[J];中国药事;2003年03期
15 ;母爱让重度耳聋女儿说出两国语言[J];人生十六七;2016年05期
16 许连航;;人工耳蜗植入手术的配合体会[J];中国医药指南;2013年27期
17 张建国;李治锋;吴永先;;平均血小板体积和血脂与突发性耳聋的关系探讨[J];实用检验医师杂志;2016年01期
18 陈军兰;琪琪的变化[J];中国残疾人;2004年03期
19 李咸龙,范丽,钟式琴;电子耳蜗植入术1例[J];云南医药;2001年01期
20 宋江顺;电子耳蜗植入治疗极重度耳聋的展望与突破[J];医学与哲学;1994年11期
中国重要会议论文全文数据库 前13条
1 郭玉芬;刘晓雯;徐百成;段磊;韩明鲲;赵亚丽;王大勇;纵亮;韩东一;王秋菊;;西北地区801例重度耳聋患者GJB2基因和线粒体DNA 12SrRNA 1555G突变分析[A];中华医学会第十次全国耳鼻咽喉-头颈外科学术会议论文汇编(上)[C];2007年
2 尤易文;王勇;;江苏南通地区重度-极重度耳聋患者SLC26A4基因全序列检测研究[A];中华医学会第十次全国耳鼻咽喉-头颈外科学术会议论文汇编(上)[C];2007年
3 ;辨别味道甜辣[A];第三届中小学教师教学设计展论文集[C];2013年
4 杨蓓蓓;蒋骅;;浙江省非综合征常染色体隐性遗传性耳聋患者GJB2、SLC26A4和GJB3基因突变分析[A];2014年浙江省医学会耳鼻咽喉头颈外科学学术年会论文汇编[C];2014年
5 孟飞龙;李福山;管敏鑫;赵小立;;人类携带线粒体12SrRNA突变基因的iPS建系研究[A];华东六省一市生物化学与分子生物学学会2014年学术交流大会暨浙江省第十一届学会会员代表大会会议论文集[C];2014年
6 赵英;舒琼;韩济生;;探索星状神经节阻滞配合韩氏仪对突发性耳聋导致的听力损失的康复作用[A];中国康复医学会第四届会员代表大会暨第三届中国康复医学学术大会论文汇编[C];2001年
7 沈学萍;顾春健;沈国松;忻蓉;;湖州市聋哑学校68名聋哑学生耳聋易感基因突变分析研究[A];2014浙江省医学会医学遗传学学术年会论文汇编[C];2014年
8 崔庆佳;黄丽辉;张伟;杜延顺;赵丽萍;刘博;韩德民;;GJB2基因突变在0-12岁发病耳聋人群的特点[A];全国耳鼻咽喉头颈外科中青年学术会议论文汇编[C];2012年
9 李玲;凡子莲;戴东璟;桑雄;唐涵;李莉;;听性脑干反应V波反应阈应用于听力测定的意义[A];湖南中医药大学学报2016/专集:国际数字医学会数字中医药分会成立大会暨首届数字中医药学术交流会论文集[C];2016年
10 徐晨阳;项延包;李焕铮;陈冲;徐雪琴;唐少华;;遗传性耳聋家系的基因突变分析及产前诊断[A];2015年浙江省医学遗传学学术年会暨高通量基因测序产前筛查与诊断技术研讨会论文汇编[C];2015年
11 郝津生;张亚梅;戴朴;张杰;;GJB2基因诊断在遗传性耳聋中的临床应用[A];中华医学会第十次全国耳鼻咽喉-头颈外科学术会议论文汇编(下)[C];2007年
12 相丽丽;聂文英;林倩;侯茜;刘心洁;;新生儿听力筛查和耳聋基因检测同步筛查及随访[A];2013山东省儿童保健学术交流会资料汇编[C];2013年
13 胡宝华;;103例人工耳蜗植入手术体会[A];华东六省一市耳鼻咽喉-头颈外科学术会议暨2008年浙江省耳鼻咽喉-头颈外科学术年会论文汇编[C];2008年
中国博士学位论文全文数据库 前8条
1 袁永一;中国人重度—极重度耳聋分子流行病学及致病机制研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2007年
2 朱庆文;部分变性高效液相色谱技术筛查中国重—极重度耳聋患者SLC26A4基因突变方法的建立及应用研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2007年
3 李禄全;先天性巨细胞病毒感染致耳聋与诱导GJB2基因突变的关系[D];重庆医科大学;2013年
4 詹悦;极重度耳聋患儿和特发性突聋患者常见耳聋基因突变的分析[D];华中科技大学;2014年
5 孙宝春;感音神经性耳聋中内耳畸形的分类以及与SLC26A4、GJB2基因关系的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2011年
6 代志瑶;非综合征型耳聋临床表型与GJB2基因型的关系分析[D];中国人民解放军医学院;2014年
7 胡浩;中国耳聋人群的分子遗传学研究[D];中南大学;2008年
8 林倩;新生儿及婴儿的听觉特性与山东地区耳聋热点基因突变及其听力学表现的研究[D];山东大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前20条
1 刘莲;极重度耳聋患者常见耳聋基因的筛查及分析[D];皖南医学院;2016年
2 胡煜;非综合征型聋患者GJB2基因、GJB3基因、SLC26A4基因、线粒体12S rRNA基因突变分析[D];安徽医科大学;2012年
3 张东红;新生儿聋病基因(GJB2、SLC26A4、线粒体12SrRNA)的分子流行病学研究[D];中国医科大学;2010年
4 陈琪;电针治疗突发性耳聋的临床疗效观察[D];南京中医药大学;2020年
5 张艳;军事噪声性听力损失群体中mtDNA和GJB2基因变异研究[D];昆明医学院;2008年
6 陈鱼;老年性耳聋患者佩戴助听器效果的评估[D];天津医科大学;2014年
7 陈帼玲;中国散发感音神经性聋患者GJB2基因突变的筛查分析[D];复旦大学;2010年
8 杜瑞莉;新疆维汉两民族NSHI患者GJB2、GJB3及12S rRNA基因突变研究[D];新疆医科大学;2009年
9 席宏;大前庭水管综合征SLC26A4基因突变临床研究[D];山西医科大学;2011年
10 铁玲;新疆维哈感音神经性耳聋GJB3基因突变与肾虚血瘀型的相关研究[D];新疆医科大学;2013年
11 王艳莉;中国西北地区感音神经性聋患者SLC26A4基因突变研究[D];兰州大学;2010年
12 娄丹;重度耳聋儿童的多维嗓音分析:频率和振幅控制的量化[D];河北医科大学;2015年
13 徐志勇;常染色体隐性遗传耳聋家系基因突变与临床表型的研究[D];暨南大学;2009年
14 胡健;SLC26A4基因突变与CI术后听觉言语康复效果的相关性研究[D];兰州大学;2020年
15 陈凤;云南哈尼族非综合征性聋患者GJB2、SLC26A4、线粒体基因突变分析[D];昆明医科大学;2017年
16 相丽丽;新生儿听力和耳聋基因联合筛查及随访[D];山东大学;2014年
17 赵晓云;GJB2基因突变与CI术后听觉言语康复效果的相关性研究[D];兰州大学;2020年
18 孔利刚;SLC26A4基因新位点突变导致一家系大前庭水管综合征的鉴定分析[D];山东大学;2018年
19 刘真;大前庭水管综合征4例临床分析和SLC26A4基因检测[D];中南大学;2008年
20 荆忍;自噬逃脱线粒体DNA在呼吸机相关性肺损伤中的作用[D];广西医科大学;2017年
中国重要报纸全文数据库 前5条
1 记者 陈冬琪;57名重度耳聋人士获助[N];汕头日报;2016年
2 本报记者 詹思佳 石永磊 韩仁轩 实习记者 梁莉薇;我区重度耳聋患儿约3000例[N];银川晚报;2013年
3 记者 王倩 魏奇峰;甘肃中重度耳聋纳入新农合保障[N];健康报;2013年
4 本报记者 唐悦;康复一个孩子,温暖一户家庭[N];新华日报;2019年
5 记者 温小娟;构筑残疾人康复新格局[N];河南日报;2011年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978