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异基因造血干细胞移植中KIR作用及其机制的研究

窦立萍  
【摘要】: 异基因造血干细胞移植中NK细胞表面KIR(Killer immunoglobulinlike receptor,杀伤细胞免疫球蛋白样受体)的作用为近年来研究的热点,但KIR-HLA不合究竟是有利于移植还是对移植不利目前国内外尚无统一的结论,KIR在中国人群中的分布规律及其在异基因造血干细胞移植中的作用更鲜见报道,活化型KIR受体作用机制的研究国内外也未见报道。本文研究了79例汉族人群中KIR的分布情况、74例异基因造血干细胞移植供受者对KIR配型情况并回顾性分析了74例异基因造血干细胞移植患者中KIR配型与造血干细胞移植的关系、移植前、后+30、+60、+90、+120及+180天移植受者外周血KIR表达情况及KIR2DS4在NK-92MI细胞中的作用机制,探讨杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR)在中国人群中的分布规律及其对各种异基因造血干细胞移植预后的影响。 我们采用序列特异性引物PCR(PCR-SSP)分型技术检测HLA及KIR基因型。结果发现中国汉族人群中KIR2DL1的基因频率为100%,KIR2DL2为20%,KIR2DL3为100%,KIR3DL1为94.81%。所有受试者中共检出了22种不同的基因型,最常见的基因型是KIR3DL3-2DL3-2DPI-2DL1-3DP1-2DL4-3DL1-2DS4-3DL2,占所有受试者的51.9%。单倍型A的出现频率为75.6%,单倍型B的出现频率为24.4%。30对同胞兄弟姐妹中有17对(58.6%)KIR基因型相同(即单倍型相同)。95.9%的供者携带与异基因造血干细胞移植关系密切的三组KIR受体。 异基因造血干细胞移植后供受者间KIR不合组aGVHD发生率明显下降。HLA相合亲缘供者移植患者中KIR2DL1不合组的aGVHD发生率(31.4%)明显低于于KIR相合组(70%),差异有统计学意义(P=0.029)。HLA相合亲缘供者移植忠者中急性髓性白血病中KIR及KIR2DL1不合组的aGVHD发生率(17.6%)明显低于于KIR相合组(75%),差异有统计学意义(P=0.03),淋系疾病中差异无统计学意义。单倍体相合造血干细胞移植中KIR相合组患者中疾病复发率为75%,KIR不合组患者复发率为11.1%,差异有统计学意义(P=0.05)。无关供者造血干细胞移植中,5个活化型KIR受体阳性组生存时间明显延长(P=0.002)。 流式细胞仪检测正常人外周血T细胞CD158表达率低于NK细胞,CD158a~+NK为23.99±25.5,CD158b~+NK为14.93±11.11,CD158a~+T为0.75±0.99,CD158b~+T为1.17±0.742。健康人群外周血KIR各亚类表达强度不同。异基因造血干细胞移植后早期外周血KIR表达的种类及表达强度均弱于移植供者,移植后6月内多数患者外周血KIR重建为供者型表达。移植后复发组外周血CD158a~+NK细胞阳性率为24.67%,未复发组外周血CD158a~+NK细胞比例占17.69%,二者差异有统计学意义(F=4.89,P=0.03)。 我们构建了KIR2DS4表达缺失的NK-92MI细胞系,流式细胞仪检测细胞凋亡后发现,KIR2DS4表达缺失的NK-92MI细胞凋亡率明显下降,低于阴性对照组,但二者差异无意义。KIR2DS4的表达与NK-92MI杀伤K562细胞无关。


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