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含ITIM模体的抑制性受体在器官移植免疫调节中的作用

赵豫波  
【摘要】: [目的]探讨含有免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,ITIM)的抑制性受体:细胞毒T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4,CD152),B、T淋巴细胞衰减因子(B and T lymphocyte attenuator,BTLA,CD272),程序性死亡分子-1(programmed dea th-1,PD-1,CD279),白细胞相关免疫球蛋白样受体-1(leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor-1,LAIR-1,CD305),白细胞相关免疫球蛋白样受体-2(leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor-2,LAIR-2,CD306)在器官移植免疫调节中的作用。[方法]1.建立小鼠颈部心脏异位移植模型(C57/BL6为受者,BalB/C为供者),按照移植物是否发生排斥反应分为排斥组和对照组,对其脾脏淋巴细胞表面的CD272、CD279进行流式细胞术检测。2.对临床上处于不同免疫状态的移植受者(肾移植急性排斥、肾移植功能延迟恢复、肝移植急性排斥、规律血透/血滤、移植肾功能稳定)血清中的可溶性sCD305、CD306进行ELISA检测。3.对肾移植后并发巨细胞病毒肺炎以及肾移植后恢复顺利(对照组)的患者血清内sCD305、CD306进行ELISA检测。4.对小鼠模型脾淋巴细胞mCD152进行流式细胞术检测(分组同1),同时对临床上处于不同免疫状态的器官移植受者(分组同2)以及正常人血清内sCD152进行ELISA检测。5.将上述各组结果进行转换并验证满足正态分布后,进行统计学分析。[结果]1.小鼠移植模型排斥组CD272阳性率(58.1 94±8.692)%,CD2 79为(5.250±5.550)%;对照组CD272阳性率(43.582±7.584)%,CD279阳性率不符合正态分布,波动于(0.390-67.750)%。两组CD272阳性表达率存在显著性差异(P=0.0000),而CD279无明显差异(P=0.086 3)。2.规律血透/血滤组sCD305浓度(0.845-54.415)ng/ml,CD306为(0.000-0.011)ng/ml;移植肾功能稳定组sCD305为(0.000-5.942)ng/ml,CD306为(0.000-0.041)ng/ml;肾移植急性排斥组sCD305为(0.201-50.432)ng/ml,CD306为(0.002-0.045)ng/ml;肝移植急性排斥组sCD305为(0.452-44.906)ng/ml,CD306为(0.000-0.042)ng/ml;移植肾延迟恢复组sCD305为(0.000-6.8 38)ng/ml,CD306为(0.001-0.085)ng/ml。移植肾功能稳定组sCD305表达水平与规律血透/血滤组、肾移植急性排斥组、肝移植急性排斥组及肾移植延迟恢复组相比,均明显处于较低水平(P0.05);规律血透/血滤组sCD305表达与移植肾功能稳定组、肾移植急性排斥组、肝移植急性排斥组及移植肾延迟恢复组相比均处于较高水平(P0.05);sCD305在其他各组之间的表达无统计学差异(P0.1),而各组的CD306表达无统计学差异(P0.05)。3.巨细胞肺炎组与对照组相比,sCD305的表达无统计学差异(P=0.3158),CD306的表达明显低于对照组(P=0.0002)。4.小鼠移植模型排斥组与对照组淋巴细胞表面CD152的表达阳性率无统计学差异(P=0.4803)。而临床移植肾功能稳定组和移植肾急性排斥组CD152阳性率均低于移植肾延迟恢复组和正常对照组(P0.05)。[结论]含有ITIM的抑制性受体CD122、CD272、CD279、CD305、CD306在移植免疫中都发挥着重要的作用。CD152、CD279、CD272在T细胞表面表达的时间不同,CD152表达出现的时间较早,CD279最晚。推测它们的表达在T细胞活化后都有变化,且都遵循相似的规律:先升高,然后大量的分子与配体结合,发挥抑制性作用,使表达数量迅速下降,最后再逐步恢复到T细胞活化前的水平。CD305和CD306这两个分子中,真正发挥抑制性作用的是CD305,对sCD305进行检测,可以提示临床移植受者是否正在遭遇不良事件,可以对移植物功能的恢复情况作出预判;CD306的主要功能是通过竞争性结合它们的共同配体,使得CD305与配体结合数目减少,从而间接发挥调节CD305抑制性功能的作用,CD306的检测可以弥补CMV抗原-PP65检测诊断巨细胞肺炎的主观性过强的缺点,将大大增加临床CMV肺炎早期诊断的准确性。推测在机体需要提高免疫应答强度时,CD306通过表达数量的升高,来结合更多的配体,从而减少CD305与配体结合的数量,使CD305对T细胞的抑制作用减弱,提高免疫应答的强度;需要降低免疫应答强度时,会有更多的可溶性的sCD305形成,这些可溶性分子进入循环中,更多地与配体结合,发挥下调免疫反应的作用,而此时CD306则不发挥作用。


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