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洛伐他汀及巴曲酶治疗胶原诱导性大鼠关节炎的实验研究

赵征  
【摘要】: 第一部分洛伐他汀对大鼠胶原性关节炎的治疗作用及免疫学机制 目的: 本研究以胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠为模型,评价洛伐他汀对CIA的抗炎疗效及其免疫学机制,为探索炎性关节炎新的治疗药物提供理论基础。 方法: 本研究首先利用牛Ⅱ型胶原建立Wistar大鼠CIA模型,造模成功后随机分为正常对照组、CIA模型对照组、布洛芬阳性药物对照组、甲氨蝶呤阳性药物对照组和洛伐他汀治疗组。分别观察各给药组大鼠的体重、测量不同时间点大鼠的后足容积,并对关节炎的肿胀程度进行评分;同时以ELISA检测各组血清的TNF-α,IL-6,IL-8及IP-10的水平;用实时荧光定量PCR方法检测大鼠IL-1β及IL-17 mRNA的表达量;对各治疗组大鼠的踝关节拍摄X线片,评价CIA大鼠的软骨和骨的破坏程度;同时对各组大鼠踝关节的滑膜进行HE染色及免疫组化染色,用免疫组织化学的方法,分析大鼠踝关节滑膜中单核细胞趋化蛋白(MCP)-1和调节激活正常T细胞表达和分泌因(RANTES)的表达情况,分析其在CIA发病中的作用。 结果: 1.CIA模型的建立:在初次免疫Ⅱ型胶原后的第11~13d,大鼠后足趾开始发红,轻度肿胀,第17d后足背及踝关节红肿加重,大鼠足垫增厚,活动量减少,食欲下降。 2.踝关节肿胀程度的变化:布洛芬及洛伐他汀组大鼠的踝关节肿胀程度于第3W开始下降,第4W时洛伐他汀组的后足容积较CIA组下降显著(P<0.05)。关节炎评分在第5w时较CIA组显著降低(P<0.01),两组有统计学显著性差异。 3.细胞因子的变化:免疫后第5w,洛伐他汀组、布洛芬组和MTX组显著低于CIA组大鼠的血清TNF-α,IL-6及IP-10的水平(P<0.05),而洛伐他汀组和MTX组的IL-8水平较CIA组大鼠无显著下降(P>0.05)。洛伐他汀及MTX组IL-1β及IL-17 mRNA的表达量显著低于CIA组(P<0.05) 4.影像学改变:CIA组大鼠X线显示大鼠后足关节软组织肿胀,骨质疏松伴有骨质破坏,洛伐他汀组、布洛芬组和MTX组大鼠的X线显示关节周围软组织肿胀、无骨质疏松和骨质破坏。 5.组织病理学改变:与CIA组相比,洛伐他汀组、布洛芬组和MTX组关节滑膜组织充血水肿较CIA组明显减轻,滑膜细胞轻度增生,炎性细胞浸润较少,血管增生和血管翳形成大大减少。未见关节软骨变形、坏死或剥脱。 6.关节滑膜MCP-1和RANTES的表达:洛伐他汀组、布洛芬组和MTX组大鼠表达MCP-1和RANTES阳性的细胞较CIA组显著减少。 结论: 1.洛伐他汀对胶原诱导性大鼠关节炎具有缓解症状、抑制炎症肿胀的作用,与CIA模型组相比,疗效显著。 2.洛伐他汀能够抑制TNF-α,IL-6,IL-1β,IL-17,IP-10,MCP-1和RANTES的水平,其作用机制可能是通过抑制这些细胞因子的表达,而达到阻断免疫复合物的形成及维持细胞因子网络的平衡,从而抑制滑膜的增生、炎性细胞的浸润和软骨侵蚀的。 3.CIA组大鼠关节滑膜中可见MCP-1和RANTES阳性细胞的表达,且在洛伐他汀治疗后其表达量减少,说明MCP-1和RANTES在CIA的发病机制中有重要意义。 第二部分巴曲酶对大鼠胶原性关节炎的治疗作用及免疫学机制 目的: 本研究以胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠为模型,评价巴曲酶对CIA的抗炎疗效及其免疫学机制,为探索炎性关节炎新的治疗药物提供理论基础。 方法: 本研究首先利用牛Ⅱ型胶原建立Wistar大鼠CIA模型,造模成功后随机分为正常对照组、生理盐水CIA模型对照组、布洛芬阳性药物对照组、甲氨蝶呤阳性药物对照组和巴曲酶大、小剂量治疗组。分别观察各给药组大鼠的体重变化、测量不同时间点大鼠的后足容积,并对关节炎的肿胀程度进行评分;检测血浆纤维蛋白原水平;并用ELISA检测各组血清的TNF-α,IL-6,IL-8,IP-10,单核细胞趋化蛋白(MCP)-1和调节激活正常T细胞表达和分泌因子(RANTES)的水平;用实时荧光定量PCR方法检测大鼠IL-1β及IL-17mRNA的表达量;对各治疗组大鼠的踝关节拍摄X线片,评价CIA大鼠的软骨和骨的破坏程度;同时对各组大鼠踝关节的滑膜进行HE染色,分析其在CIA发病中的作用。 结果: 1.CIA模型的建立:在初次免疫Ⅱ型胶原后的第11~13d,Wistar大鼠后足趾开始发红,轻度肿胀,第17d后足背及踝关节红肿加重,大鼠足垫增厚,活动量减少,食欲下降。 2.踝关节肿胀程度的变化:免疫后第5w,巴曲酶大、小剂量组大鼠的后足容积较CIA组显著下降(P<0.05)。大、小剂量组的关节炎评分自19d显著下降,在第5w时与CIA组相比显著降低(P<0.05)。 3.血浆纤维蛋白原(Fg)的检测:第2w时测定Fg,巴曲酶大剂量组即可见显著降低(P<0.05),第5w时,各治疗组Fg均较CIA组显著降低(P<0.05)。 4.细胞因子水平的检测:免疫后第5w,巴曲酶大、小剂量组、布洛芬组和MTX组显著低于CIA组大鼠的TNF-α,IL-6及RANTES的水平(P<0.05),IP-10的水平在巴曲酶大剂量组、布洛芬组及MTX组的水平较CIA组显著降低(P<0.05),MCP-1和IL-8的水平在巴曲酶大剂量组及布洛芬组的表达显著低于CIA组。巴曲酶大、小剂量组IL-17 mRNA的表达显著低于CIA组(P<0.05),但IL-1βmRNA的表达与CIA组相比无统计学意义。 5.影像学改变:巴曲酶大、小剂量组、布洛芬组和MTX组大鼠的X线显示关节周围软组织肿胀、无骨质疏松和骨质破坏。 6.组织病理学改变:与CIA组相比,巴曲酶大、小剂量组、布洛芬组和MTX组关节滑膜组织充血水肿较CIA组明显减轻,滑膜细胞轻度增生,炎性细胞浸润较少,未见关节软骨变形、坏死或剥脱。 结论: 1.巴曲酶可显著缓解CIA大鼠关节炎的症状、抑制炎症肿胀,与CIA模型组相比,疗效显著。 2.巴曲酶对纤维蛋白原有显著的抑制作用,可以有效的抑制炎症急性时相反应蛋白。 3.巴曲酶能够抑制TNF-α,IL-6,IL-8,IP-10,IL-17,MCP-1和RANTES的水平,其作用机制可能是通过抑制这些细胞因子的表达,而达到阻断免疫复合物的形成及维持细胞因子网络的平衡,从而抑制滑膜的增生、炎性细胞的浸润和软骨侵蚀的。


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