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肠易激综合征与结肠黏膜差异表达蛋白

张春燕  
【摘要】: [背景与目的]肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是常见的功能性肠病,其发病机制尚不清楚。在前期工作中,本课题组应用蛋白质组学方法,通过双向凝胶电泳及质谱分析技术对IBS-D患者和正常人结肠黏膜蛋白进行对比研究,首次鉴定出烯醇化酶α(α-enolase)、醛缩酶A(aldolase A ALDOA)、ATP合酶d亚基(ATP synthase subunit d,ATP5H)、细胞质乙酰辅酶A乙酰基转移酶(CYtoSolic thiolase,CT)、硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)、醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase 2,ALDH2)、异丁酰辅酶A脱氢酶(isobutyryl-CoA dehydro-genase,ACAD8)、WDR1蛋白(WD repeat-containing protein 1,WDR1)和T复合物蛋白1α亚单位(T-complex protein 1 subunitα,TCP-1α)等在IBS-D患者结肠表达显著异常。本研究应用免疫纽化、western blot、荧光定量PCR等方法以正常健康人为对照组,进一步验证以上蛋白在腹泻型IBS(diarrhea-predominant IBS,IBS-D)、便秘型(constipation-predominant,IBS-C)患者结肠黏膜的表达情况,同时检测三组结肠黏膜三磷酸腺苷(ATP)含量,旨在探讨IBS的发病机制的新机理并对未来研究提供新的思路。 [材料与方法]IBS-D患者18例,IBS-C患者18例,同时符合功能性胃肠病罗马Ⅱ科研诊断标准和罗马Ⅲ诊断标准,健康志愿者18例为对照组。分别在进行结肠镜检查时,直视下于盲肠及乙状结肠粘膜各活检5块;4块立即置于冰盐水中洗净,液氮中保存;1块于福尔马林溶液中固定,石蜡包埋。应用Western blot和免疫组织化学等方法对以上蛋白质进行验证,应用荧光定量PCR观测硫氧还蛋白、烯醇化酶α、异丁酰辅酶A脱氢酶mRNA的水平。由于样本有限,所有样本分为a、b、c三组进行实验,各组样本数相同(IBS-D6例,IBS-C6例,健康对照组6例)。鉴定ALDOA、α-enolase与TCP-1α在结肠黏膜的表达选用a组样本进行实验;ACAT2、Trx与ACAD8应用b组样本;ATP5H、WDR1与ALDH2应用c组样本.选择同时符合罗马Ⅱ和罗马Ⅲ诊断标准的IBS-D7例,IBS-C组6例,健康对照组5例行高效液相色谱分析检测结肠黏膜组织ATP含量。 [结果]α-enolase、ALDOA、Trx在IBS-D组乙状结肠、IBS-C组乙状结肠及IBS-D组盲肠表达量明显少于健康对照组的相应部位,差异显著。α-enolase mRNA在IBS-D盲肠的表达明显下调。Trx mRNA在IBS-D盲肠、IBS-C盲肠的表达与健康对照组相比明显下调;Trx mRNA的在IBS-D乙状结肠及IBS-C乙状结肠表达明显上调。CT在IBS-D盲肠、IBS-C组盲肠表达量高于健康对照组,差异显著。ACAD8、ATP5H在IBS-D组乙状结肠、IBS-C乙状结肠表达明显低于健康对照组;ACAD8 mRNA在IBS-D乙状结肠、IBS-C组乙状结肠的表达明显下调,差异显著。ALDH2在IBS-D组盲肠及IBS-C组盲肠表达量低于健康对照组,差异非常显著,ALDH2在IBS-C乙状结肠、IBS-D乙状结肠的表达明显高于健康对照组,差异显著。TCP-1α在IBS—C乙状结肠及IBS-D组乙状结肠、IBS-D组盲肠表达量低于健康对照组的相应部位,差异显著。WDR1在大肠黏膜表达并且在IBS-C组乙状结肠黏膜表达量高于健康对照组,差异显著。上述蛋白的异常表达均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。IBS-D乙状结肠、IBS-C乙状结肠的ATP含量明显低于健康对照组相应部位(P<0.05);IBS-D盲肠、IBS-C盲肠的ATP含量虽然低于健康对照组,但无统计学意义。 [结论]ATP5H、ACAD8、ALDH2等“线粒体酶”在IBS-D和(或)IBS-C表达异常提示IBS发病机制可能涉及线粒体分子或功能异常;α-enolase、ALDOA、ACAD8、CT、ALDH2、ACAD8的等代谢相关酶在IBS患者结肠的表达异常以及结肠ATP含量减少提示着IBS-D、IBS-C患者结肠存在能量代谢异常。TCP-1α、WDR1的表达异常又提示可能影响细胞的骨架、结构完整性或细胞的形态与运动等。以上差异蛋白在同组不同部位表达情况有时亦不一致。结肠的不同部位IBS病的分子机制可能并不相同。


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