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氯吡格雷抑制冠心病患者血小板活化的差异性研究

李健  
【摘要】: 阿司匹林和氯吡格雷对心血管疾病患者的抗血小板治疗是预防介入手术后缺血事件的一项重要而且被广泛使用的手段,然而,治疗效果具有较大的个体差异,如阿司匹林抵抗和支架内血栓等不良事件仍然发生率较高。为了明确诊断通常需要做很多检查,结果却令人困惑。在药物监测上,依旧缺乏能够区分血小板粘附、聚集、活化和释放功能的灵敏而特异的诊断试验。 本研究以服用阿司匹林的冠心病患者为受试对象,在连续两天分两次给予600mg氯吡格雷。由于没有形成广泛接受的应用标准来衡量抗血小板治疗的个体效果,临床上对于方法选择缺乏可靠依据。为此,我们选用了代表性的主流方法:血小板聚集率、血栓弹力图测定抑制率、流式细胞术测定的血小板表面活化标志物CD62p和P2Y,2受体,观察服用首次300mg负荷剂量氯吡格雷后10h和36h(累计600mg)血小板活化的抑制情况,比较不同途径反应的差异性和不同方法对这种差异性的表现特征。 针对导致个体差异的遗传学多态性、细胞学和方法学因素,选择了功能已知的CYP2C19*2(681GA)和CYP2C19*3(636GA)两个热点位点,以高分辨融合技术通过扩增直接筛查遗传变异。发现*2突变1例,未见*3突变,突变个体与野生型在多项检测指标上存在显著差异,如:用药前后ADP活化途径的抑制都低于5%。突变和野生型个体在首次300mg负荷剂量后10h都显示出的抑制效果,但是突变个体没有进一步表现出时间依赖效应,不仅药物转化代谢缓慢,而且血小板功能抑制效果减弱。600mg分两次服用的用药方式可能不足以产生强烈的抑制效果。心血管疾病的遗传学筛查尚未纳入临床常规检查,然而,其重要性关系到患者心血管事件复发与否的关键性问题。因此,开展主要功能缺陷性遗传突变的筛查对细化检验参考区间和优化治疗方案具有现实意义。除了热点突变与疗效关系之外,本研究还进行了基于液相色谱和质谱联用(LC-MS/MS)的血药浓度检测,分析药物浓度与多态性之间的关联。 研究表明:服用氯吡格雷后的血小板COX-1和ADP途径受到程度不同的抑制,而且在不同分析方法中有不同表现。缺乏评价标准将导致对血小板反应性认识的不一致,基于血栓弹力图的血小板抑制率在大大提高操作标准化和重现性的同时,真实地反映了血小板凝集活性在全血中的体现,但是其反应特征与聚集率并不相同。新型的舒血管刺激磷蛋白(VASP)磷酸化分析能够特异地反应血小板P2Y12受体的抑制,但是其变化趋势及不同于全血中的抑制率,也不同于另一个血小板膜活化标志物-CD62p。由于缺乏广泛认可的临床指南或专家共识,对于抗血小板治疗的临床监测,根据用药的类别选择方便而特异的技术手段更具有现实意义,一味进行方法学的相关分析将导致临床应用的误区。 药效学和关于血小板活性的转化型研究突显出当前口服抗血小板治疗的局限性,大规模临床试验所提出的千篇一律的治疗方案无疑妨碍个体化医疗的实现。治疗中血小板高活性将成为决定心血管病患者救治标准的主要风险因子,一方面,部分治疗中血小板反应过低的患者未必出血,另一方面高活性者可能缺血。鉴于此,开展治疗前的遗传学筛查,建立活化途径特异的检测方法及其标准有助于为临床治疗提供有价值的参考信息。


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