收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

重度颅脑创伤后应用(S)-4C3HPG减轻颅脑损伤的作用及可能机制

王昊  
【摘要】:创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是现代社会中的一个突出问题,在全身各部位创伤中,颅脑创伤死残率高居第一位。统计数据表明,美国颅脑创伤发生率约为2‰,每年新发生颅脑创伤病人50万,其中10%属于重型颅脑创伤,大约2万人死亡,3万人致残,直接和间接经济损失数百亿美元。伴随全球经济以及现代化交通的高速发展,颅脑创伤越来越成为威胁人类健康的重要问题。怎样减轻颅脑损伤带来的神经功能损害,提高颅脑创伤的救治水平,始终是人们研究的焦点问题。 目前认为兴奋性氨基酸毒性作用是继发性损伤重要机制之一,其它包括过度炎症、钙超载及氧自由基的释放等方面。兴奋性氨酸主要是谷氨酸,它是脊椎动物中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质,不但维持神经细胞的正常功能,而且还可以调节突触稳定性及效能,参与学习和记忆过程。在颅脑创伤后,由于脑损伤区域神经元及神经胶质细胞崩解等原因,谷氨酸会从神经元、星形胶质细胞大量释放到细胞间液,激活谷氨酸受体而发挥兴奋毒性作用,导致颅脑创伤后的继发性损伤,因此通过伤后控制谷氨酸的释放,将可能产生有效的脑保护作用。(S)-4C3HPG是一种混合型代谢型谷氨酸受体调节剂,既是(group I glutamate metabotropic receptor,mGluR I)I组代谢型谷氨酸受体的拮抗剂也是(group II glutamate metabotropic receptor,mGluR II)II组代谢型谷氨酸受体的激动剂。目前已证实(S)-4C3HPG对阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、抑郁症、精神分裂症、癫痫及锥体外系疾病的治疗,减轻脑缺血后的脑梗塞灶等慢性疾病及神经保护方面都有较好的效果。本课题组通过前期研究证实,在小鼠中度颅脑创伤(moderate traumatic brain injury,mTBI)致伤前30min给予(S)-4C3HPG可通过抑制谷氨酸释放及炎症因子产生,从而减轻颅脑创伤急性期的损伤。而在更为严重的重度颅脑创伤(severe traumatic brain injury,sTBI)发生后使用该药物是否也存在脑保护作用目前尚不清楚。临床研究表明,在颅脑损伤后早诊断、早治疗对创伤的预后起着关键性作用。因此,在前期研究的基础上,利用重力撞击致伤法构建了小鼠重度脑损伤(sTBI)模型,结合小鼠脑损伤后脑脊液谷氨酸浓度的动态变化,在sTBI模型小鼠致伤后急性期给药,选择4个时间点(15min、1h、3h、6h)给予(S)-4C3HPG,观察它对重度脑损伤后急性期伤情的影响,分析其作用与谷氨酸浓度及炎症因子的关系,以明确在重度脑损伤后调节谷氨酸释放获得有效脑保护作用的可能性,进而为应用(S)-4C3HPG阻断谷氨酸的兴奋毒性作用,作为创伤性重型颅脑损伤临床治疗的实验依据。 主要实验方法、结果及结论: 1.建立小鼠创伤性重度颅脑损伤模型,观察在致伤后急性期给予(S)-4C3HPG对小鼠伤情的影响 在本课题组建立的中度脑撞击伤(mTBI)模型的基础上进行改进,选取SPF级C57BL/6健康雄性小鼠,使用戊巴比妥钠麻醉小鼠,在小鼠左侧顶叶前囟及后囟间开4mm×4mm骨窗,使用20g重物自50cm高度落下,对左侧顶叶进行撞击,撞击直径3mm,深度3mm,建立重度颅脑损伤模型,致伤后复原骨片,缝合皮肤。实验动物完全随机分为6组,每组10只:①假手术组:麻醉小鼠后仅进行开颅和缝合处理;②对照组(control):仅致伤,无任何药物干预;③(S)-4C3HPG药物处理组(4组):分别在sTBI伤后15min、1h、3h、6h这4个时间点予以腹腔注射(s)-4C3HPG5mg/kg。在致伤后24h对各组进行神经功能缺损评定。神经功能评定后处死小鼠,用干湿重法检测各组动物损伤侧皮层组织含水量。 结果:致伤后24h小鼠均存活、活动减少、反应迟缓,肉眼观小鼠脑组织挫伤明显、出血。光镜下早期神经元胞体缩小变形、胞核固缩,胞质深染等急性坏死性改变。检测(S)-4C3HPG药物处理15min组和1h组神经功能缺损[分别为(1.70±0.48)、(1.90±0.56)]均显著低于对照组[(2.80±0.42)],P0.01;脑含水量[分别为(80.14±0.28)%、(80.17±0.52)%]与对照组[(82.55±0.34)%]比较,也显著降低,P0.01。说明在颅脑撞击伤后早期给予(S)-4C3HPG减轻了创伤区域脑水肿,神经功能的损害也随之减轻,伤后尽早予以药物干预有较明显的神经保护作用。 2.颅脑损伤急性期应用(s)-4C3HPG后脑脊液中谷氨酸浓度的变化与损伤区炎症因子表达之间的关系 在小鼠创伤性重度颅脑损伤后24h时抽取各组小鼠脑脊液。采用梯度高效液相法(HPLC)测定动物重度颅脑撞击伤模型各组伤后24小时脑脊液中谷氨酸浓度。(RT-PCR)检测伤后24h伤侧皮层炎症因子,测定伤侧皮层炎症因子TNF-α、IL-1βmRNA含量。 结果:在sTBI后24h时检测致伤组小鼠脑脊液中谷氨酸浓度较假手术组显著增高(P0.01)。但与对照组比较,(S)-4C3HPG药物处理15min、1h组在伤后24h测得的脑脊液中谷氨酸浓度都显著低于对照组(P0.01)。而(S)-4C3HPG药物处理3、6h组与对照组比较无统计学差异(P0.05)。在对伤侧皮层炎症因子的检测中显示,致伤后24h,(S)-4C3HPG药物处理15min、1h组在TNF-α、IL-1β mRNA表达水平与对照组比较明显降低(P0.01)。而在(S)-4C3HPG药物处理3、6h组中伤侧皮层TNF-α、IL-1βmRNA表达水平与对照组无统计学差异(P0.05)。实验证明,神经功能损害及脑水肿的程度与伤后谷氨酸浓度及炎症因子表达水平的增高密切相关。 结论: 在颅脑创伤后尽早应用(S)-4C3HPG来调节谷氨酸的释放,可明显减少兴奋性氨基酸毒性作用,降低炎症反应的诱发因素,减轻了神经功能的损害。而在急性期后致伤的因素可能主要是炎症反应,即使抑制了谷氨酸的毒性作用,也不能起到有效神经保护的作用。 在重度颅脑创伤后脑脊液中谷氨酸浓度的变化与炎症因子的变化具有同向性。在重度颅脑损伤后,脑损伤区域神经元及神经胶质细胞崩解,导致谷氨酸的急剧释放,其兴奋毒性作用诱导了炎症因子的高表达,这些因素共同导致了创伤后脑血流紊乱、脑水肿、神经元死亡等一系列复杂的继发性改变,加重了颅脑损伤后神经功能的损害。在颅脑损伤后应用(S)-4C3HPG阻断谷氨酸的兴奋毒性作用,将产生有效的脑保护作用。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 刘军,高海宁!224003,孙宏俊!224003,刘海安!224003;颅脑创伤患者记忆研究[J];健康心理学杂志;2000年01期
2 柯祺,许灼新,周守国,李均洪;急性颅脑创伤CT表现与临床分级的相关性[J];现代医用影像学;1998年04期
3 伍建明,王以国,付友增,邓志刚;颅脑创伤CT环池改变的临床分析[J];职业卫生与病伤;2000年02期
4 张赛;镁离子对颅脑创伤患者的治疗作用[J];中国现代神经疾病杂志;2004年03期
5 刘剑波;刘世玉;丁冬梅;;颅脑创伤后进展型出血性损伤的临床特点及原因探讨[J];中华神经外科疾病研究杂志;2007年03期
6 刘永;姚海军;奚才华;吴思荣;金均;惠国桢;胡锦;周良辅;;2004年江苏省4196例颅脑创伤住院患者的流行病学特征分析[J];苏州大学学报(医学版);2008年03期
7 朱诚,江基尧,于明琨;我国颅脑创伤研究现状与展望[J];中华神经外科杂志;1999年01期
8 蒋艳,周传菊;27例颅脑创伤所致精神障碍的护理体会[J];泰山医学院学报;2000年04期
9 ;《急性颅脑创伤手术指南》出版[J];中华神经外科杂志;2007年08期
10 范云程;张广宇;茆康成;;89例颅脑创伤后应激性溃疡出血的治疗体会[J];中外医疗;2010年15期
11 于军;考宏盛;王青;;颅脑创伤后反应性氧中毒物质的变化及意义[J];中华创伤杂志;2006年05期
12 韩志铁;;颅脑创伤并发低钠血症98例临床分析[J];中国煤炭工业医学杂志;2010年11期
13 刘善良;朱诚;;颅脑创伤后的脑氧代谢及其临床意义[J];国际骨科学杂志;1990年02期
14 雷鹏;地塞米松在颅脑创伤中的应用及存在的问题[J];甘肃医药;1994年03期
15 D.Stolke,J.Pospiech,李杰;颅脑创伤病理生理新观点[J];The Chinese-German Journal of Clinical Oncology;1998年02期
16 李良兴,李宇平;血府逐瘀汤治疗颅脑创伤后癫痫31例[J];安徽中医临床杂志;2000年05期
17 侯林生;臧东运;;颅脑创伤后脑梗塞的临床诊治[J];西南军医;2007年03期
18 ;《急性颅脑创伤手术指南》出版[J];中华神经外科杂志;2007年07期
19 罗伟;沈伯雄;冯东福;;高渗盐溶液治疗颅脑外伤的研究[J];上海交通大学学报(医学版);2009年12期
20 ;第四届颅脑创伤专题研讨会征文通知[J];中华神经外科疾病研究杂志;2011年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 黄强;戴伟民;揭园庆;聂俊;王小芳;胡永亮;余小明;宋光太;吴来德;金涛;;急性颅脑创伤患者院前及急诊救治现状分析[A];2011年浙江省神经外科学学术年会论文汇编[C];2011年
2 杨楠;宁亚蕾;戴双双;周元国;;小鼠颅脑创伤急性期的脑脊液谷氨酸浓度监测[A];重庆市生物化学与分子生物学学术会议论文摘要汇编[C];2009年
3 谢捷如;钱志余;邓宁堃;杨天明;李韪韬;胡光霞;;基于功能近红外光谱参数的颅脑创伤实时监测研究[A];中国光学学会2011年学术大会摘要集[C];2011年
4 袁宜荣;李平根;黄国兵;谢德斌;伍伟俊;贺建雄;;颅脑创伤致精神障碍186例临床报告[A];中国医师协会神经外科医师分会第六届全国代表大会论文汇编[C];2011年
5 滕进忠;杨绮帆;;颅脑创伤后促醒高压氧介入的时效性研究[A];首届全国脑外伤治疗与康复学术大会论文汇编(下)[C];2011年
6 张皓;;颅脑损伤患者的分层综合康复治疗:机遇与挑战[A];首届全国脑外伤治疗与康复学术大会论文汇编(下)[C];2011年
7 侯立军;潘承光;金海;于明琨;孙克华;丁学华;白如林;胡国汉;骆纯;黄承光;陈菊祥;陈怀瑞;吴小军;吕立权;齐向前;严勇;蒋磊;钱俊;梅其勇;张磊;张晨冉;李一明;叶伟;俞美定;李晓静;张光霁;朱诚;卢亦成;;颅脑创伤合并颅神经损伤的手术治疗[A];中华医学会神经外科学分会第九次学术会议论文汇编[C];2010年
8 李晓玫;;家庭救助在颅脑创伤患者康复治疗中的作用[A];首届全国脑外伤治疗与康复学术大会论文汇编(下)[C];2011年
9 陈铮立;李建荣;王树超;李晨昊;王胜虎;叶世泰;;影响颅脑创伤开颅手术中出血的因素及其对策[A];2011年浙江省神经外科学学术年会论文汇编[C];2011年
10 赵文;;创伤性硬膜下积液的诊治分析(附34例报告)[A];2006年全国危重病急救医学学术会议论文集[C];2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王雪原;急性颅脑创伤患者脑脊液差异蛋白质组学研究[D];天津医科大学;2011年
2 董凤菊;急性颅脑创伤后低糖皮质醇血症的观察及临床意义[D];天津医科大学;2012年
3 高剑峰;颅脑创伤后外周血中EPC、WBC、PLAT的动态变化的研究[D];天津医科大学;2008年
4 黄国栋;无创监测颅脑创伤后脑血流动力学变化的临床应用价值研究[D];中南大学;2013年
5 林欣;颅脑创伤后脑红蛋白表达变化的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2007年
6 张洪伟;免疫耐受治疗颅脑创伤的基础和临床研究[D];天津医科大学;2011年
7 戴双双;腺苷A2A受体在创伤性颅脑损伤中的双向作用及机制研究[D];第三军医大学;2008年
8 李生辉;SDF-1α在颅脑创伤后促进血管新生的作用[D];天津医科大学;2012年
9 魏铭;脑室灌注促红细胞生成素治疗颅脑创伤大鼠的实验研究[D];天津医科大学;2012年
10 陈蓉;颅脑减速伤CT影像及生物力学致伤机制研究[D];第三军医大学;2009年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张溢华;颅脑创伤结构化病历—数据库的研制[D];泸州医学院;2013年
2 王敢;凝血障碍对急性闭合性颅脑创伤预后的影响[D];苏州大学;2013年
3 王昊;重度颅脑创伤后应用(S)-4C3HPG减轻颅脑损伤的作用及可能机制[D];第三军医大学;2012年
4 段世博;颅脑创伤后瘦素、生长激素及胰岛素样生长因子-1变化的研究[D];天津医科大学;2010年
5 金文哲;颅脑创伤后脑脊液瘦素水平变化机制研究[D];天津医科大学;2012年
6 茆翔;柴胡皂苷a对颅脑创伤后大鼠认知功能的保护作用及其机制的研究[D];安徽医科大学;2014年
7 申亚峰;亚低温治疗与颅脑创伤后β-淀粉样蛋白动态变化规律的相关性研究[D];天津医科大学;2011年
8 靖明;亚低温治疗对颅脑创伤患者心肌酶谱变化的影响及临床意义[D];天津医科大学;2010年
9 李德欣;颅脑创伤急性期凝血功能和血糖变化与继发性MODS相关性的临床分析[D];吉林大学;2011年
10 缪昌峰;S-100B蛋白和颅内压与颅脑创伤程度和预后的临床研究[D];中南大学;2013年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 上海交通大学医学院附属仁济医院教授 江基尧 北京天坛医院神经外科教授 张玉琪 整理 匡远深;颅脑创伤治疗少用无效药[N];健康报;2008年
2 记者 孙刚;上海市颅脑创伤研究所成立[N];解放日报;2011年
3 刘苹 邹争春;大坪医院破解腺苷在颅脑创伤中双重作用之谜[N];中国医药报;2010年
4 记者 赵雪 通讯员 刘苹 邹争春;我科学家破解腺苷在颅脑创伤中双重作用之谜[N];科技日报;2010年
5 记者 匡远深;中国颅脑创伤外科手术指南发布[N];健康报;2009年
6 记者 匡远深;颅脑创伤脑保护药物治疗指南发布[N];健康报;2008年
7 严志明 仇逸;上海重度颅脑创伤治疗研究获奖[N];中国医药报;2001年
8 朱国旺;颅脑创伤治疗的学术之争[N];中国医药报;2002年
9 匡远深;白蛋白等药物不推荐使用[N];大众卫生报;2008年
10 记者 陆叶清 通讯员 黄欢;脑保护药物选择有新标准[N];上海科技报;2008年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978