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预测慢加急性肝衰竭发生的预警指标研究及预警模型建立

刘明  
【摘要】:慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)是在慢性肝病(经诊断或未诊断)基础上发生急性严重剧烈肝损害而导致的急性肝功能失代偿,临床表现为重度黄疸和凝血功能障碍。2009年亚太肝病学会(APASL)发布国际上首个慢加急性肝衰竭指南,定义ACLF是指慢性肝病基础上急性发病24周之内达到肝衰竭的诊断标准,即总胆红素(TBIL)≥5×ULN、凝血酶原活动度(PTA)<40%或INR≥1.5。在欧美国家,ACLF主要发生于慢性酒精性、脂肪性肝病和自身免疫性肝病等非病毒性肝硬化患者,发病率较低;在我国,ACLF主要发生于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)慢性感染人群中,发病率较高。慢性肝病基础主要包括慢性无症状携带状态、慢性乙型肝炎、代偿性肝炎肝硬化,目前我国临床上将HBV感染相关的慢加急性肝衰竭诊断为慢性重型乙型肝炎。 肝衰竭患者救治十分困难,研究表明,肝衰竭早期的病死率约为30%,当病情进展至肝衰竭中晚期时,短期病死率高达50%以上,内科治疗往往无效,肝移植术是唯一有效的救治手段。ACLF起病急,病情进展较普通的慢性肝炎快,但不及欧美国家药物导致的急性肝衰竭进展迅速,故ACLF从起病至达到肝衰竭仍存在一段时间窗,我们称之为“慢加急性肝衰竭前期(acute-on-chronic pre-liver failure,Pre-ACLF)”。虽然ACLF发病机制仍未明确,但可以确定的是其与普通的慢性乙型肝炎从发病机制到病程进展均存在本质的区别,所以慢加急性肝衰竭的前期预警研究具有理论依据支撑。国际上ACLF预警研究尚处于萌芽阶段,既往的研究方向多集中在肝衰竭并发症防治及预后生存率等方面,ACLF的预警研究由于收集研究病例较为艰难而未能广泛开展。建立ACLF的预警模型具有非常重要的临床意义,在发病的早期应用预警模型对发生ACLF的风险进行预测,辅助临床医师判定病情,从而实现对肝衰竭高风险的患者进行早期干预救治,预防和阻断肝衰竭的发生,降低肝衰竭患者的发生率和病死率。 本研究回顾性入组我院2003年至2009年的慢性重型乙型肝炎患者中符合ACLF诊断的病例70例,慢性乙型肝炎重度(severe chronic hepatitis B, CHB-S)病例82例作为对照,记录病例基本信息与本次发病后各时间点相关辅助检查结果,保留两组中各20例病例用作模型的效能评估。余下病例首先从临床常规指标入手,分析Pre-ACLF与CHB-S的病情进展异同,寻找其特征性的指标变化趋势,发掘其预警肝衰竭的价值;还通过对血清HBV核心抗体的定量研究与自身抗体的定性研究,评价两种抗体是否具有预警肝衰竭的效能;最后综合本研究评估的各项指标,通过Logistic回归分析,建立预警ACLF的模型,在疾病的早期预测患者发生肝衰竭的风险概率,并使用Pre-ACLF与CHB-S患者各20例病例进行模型预警效能的评估。 主要研究结果 1.50例ACLF患者与62例CHB-S患者的临床资料分析显示,两组病例的性别、发病诱因、发病后肤黄或眼黄出现的时间无显著性差异,但CHB-S患者发病年龄较ACLF患者年龄段宽(12至72岁均有发病),ACLF组发病年龄多集中在43岁左右。两组病例临床常规指标变化速率的单因素分析提示,ACLF组病例PT最大延长速率、PTA最大降低速率、INR最大增加速率显著大于CHB-S组(P=6.386×10-11、3.069×10-4、1.905×10-11),TBIL最大增加速率显著大于CHB-S组(P=0.0065)。 2.病程的三个时间点上ACLF组与CHB-S组之间Anti-HBc IgM定量水平存在显著差异,CHB-S组显著高于ACLF组(TBIL峰值前上升点P=0.008,TBIL峰值时间点P=0.005,TBIL下降时间点P=0.008),ACLF患者Anti-HBc IgM定量水平集中在0.2S/CO以下,CHB-S患者Anti-HBc IgM定量水平分布范围较宽。两组内部三个时间点之间的Anti-HBc IgM定量水平无显著性变化(ACLF组P=0.442,CHB-S组P=0.371),且与ALT、TBIL均无相关关系。 3.自身抗体定性检测结果显示,使用IgG型荧光二抗时两组病例间ANA、AMA、SMA、anti-LKM-1阳性率均无显著性差异,改用IgG+IgA+IgM多价荧光二抗时,ACLF组ANA、 anti-LKM-1阳性率显著高于CHB-S组(P=0.046、0.004)。 4.临床常规指标的变化速率、性别、年龄进行多因素二元Logistic回归分析,似然比逐步法分析排除变量,得出预警ACLF的模型:P=1/[1+e^(2.414-7.687×PT延长速率)],建模样本中方程预测准确率为87%。 5. Pre-ACLF患者与CHB-S患者各20例进行预警模型效能的验证,预测准确率达到95%,对ACLF组预测的有效率为63%。与经典Child-Pugh分级评分标准进行对比,ACLF预警模型预测ACLF是否发生的准确率更高。 结论 1、PT延长速率、PTA降低速率、INR增加速率与TBIL最大增加速率具有ACLF是否发生的预警价值。 2、观察病例数量较少,未发现Anti-HBc IgM定量水平的特征性变化趋势,所以Anti-HBc IgM定量水平可能不具有ACLF发生的预警价值。 3、观察病例数量较少,试验方法有待改进,所以不认为ANA、anti-LKM-1的IgM型抗体具有ACLF发生的预警价值。 4、初步建立ACLF是否发生的预警模型:P=1/[1+e^(2.414-7.687×PT延长速率)],并验证模型预测准确率较高。


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