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抗精神病药物对少突胶质细胞发育和髓鞘形成的作用和机制研究

牛建钦  
【摘要】:中枢神经系统中的髓鞘是由少突胶质细胞(Oligodendrocyte, OL)包绕神经元轴突所形成的多层膜性结构,具有加快神经传递、绝缘及营养神经元轴突的作用。成熟的少突胶质细胞来源于其前体细胞(Oligodendrocyte progenitor cell,OPC),在最终包绕轴突形成髓鞘之前,OPC需历经一系列的发育过程,包括:髓鞘相关基因的表达和细胞形态的改变。越来越多的研究表明,很多精神异常疾病都与少突胶质细胞发育异常、脱髓鞘或髓鞘再生障碍有关。因此,促进少突胶质细胞的发育分化成为治疗、改善精神异常症状的潜在靶点。而这一目标的实现有赖于对OPC发育分化调控机制的深入研究。 目前,在精神异常疾病的治疗中,首选仍为各类抗精神病药物,其中第一代(典型性)抗精神病药物,如氟哌啶醇(Haloperidol,HAL)和第二代(非典型性)抗精神病药物,如喹硫平(Quetiapine,QUE)在髓鞘修复过程中的作用并不相同。本研究首次证实,在OPC发育过程中,HAL促进OPC增殖,抑制其分化成熟;而QUE对增殖无明显影响,却可以促进OPC的发育和髓鞘形成。但目前机制仍不清楚。 近年来的大量研究显示转录调控在少突胶质细胞的发育分化中发挥着重要的作用,而其中的转录因子Olig1,已被证实在少突胶质细胞终末成熟中,具有尤其重要的作用,但其作用的具体途径或机制仍不清楚。我们在QUE处理后,发现OPC成熟加快并伴有Olig1核浆定位变化时间的提前。推测:Olig1的核浆定位可能与OPC的分化成熟具有密切联系。进一步的研究发现:Olig1在OPC分化发育过程中可发生磷酸化修饰,磷酸化的Olig1定位于胞浆,非磷酸化的Olig1定位于胞核;而且定位不同的Olig1具有不同功能:胞核定位的Olig1促进MBP表达,胞浆定位的Olig1促进细胞突起生长和髓鞘形成。 本研究分为以下四个部分: 第一部分:高效、经济培养少突胶质前体细胞的方法建立 本部分通过使用不同的培养基,在较短时间内获得大量的OPC,并通过较温和的分离方式进行纯化培养。主要结果如下: 1、通过运用不同配方的培养基,从混合培养的胶质细胞中分离出OPC,方法易于掌握。 2、提高了OPC的得率和纯度;避免了传统培养方法中的机械损伤。 3、本培养方法不使用商品化的细胞生长因子,花费远低于传统方法,可普遍推广。 本部分所建立的模型能在体外较好地模拟体内的发育成熟过程,为少突胶质细胞发育调控、药物筛选和药理机制等研究,提供了一种有效的手段和工具。 第二部分:两种抗精神病药对OPC发育分化的作用比较 本部分旨在利用新生大鼠发育模型、离体纯化OPC培养模型和两种共培养模型,检测髓鞘相关基因、蛋白的表达以及髓鞘形成情况,阐明典型性抗精神病药HAL及非典型性抗精神病药QUE对OPC发育分化的不同影响。主要结果如下: 1.HAL促进OPC增殖,而抑制其分化发育和突起生长。 2.QUE特异性促进OPC分化发育、髓鞘形成,但对其增殖无明显作用。 以上结果说明,在OPC发育过程中典型性抗精神病药物HAL与非典型性抗精神病药物QUE具有不同效应。QUE特异性调控少突胶质细胞的髓鞘形成潜能,可作为促进髓鞘再生、治疗脱髓鞘疾病新药开发的研究靶点。 第三部分:喹硫平调节OPC分化及髓鞘形成的分子机制 本部分采用Microarray筛查离体模型在QUE处理之后的基因表达情况,着重观察抗精神病药物QUE对转录因子Olig1的调控作用。主要结果如下: 1. QUE上调Olig1的表达水平。 2. QUE调控Olig1核浆定位变化。 以上结果提示QUE促进OPC分化发育和髓鞘形成的分子机制可能是通过MAPK(ERK1/2)通路的激活和Olig1的核浆定位变化。 第四部分:磷酸化转录因子Olig1调节OPC分化及髓鞘形成的机制 本部分采用在体、离体模型,拟阐明在OPC正常发育分化过程中,Olig1发生核浆定位变化的分子机制,以及Olig1在促进OPC分化成熟和髓鞘形成中的具体作用。主要结果如下: 1. Olig1的磷酸化水平参与核浆定位变化调控。 2. Olig1-S138丝氨酸位点在Olig1磷酸化修饰和核浆定位变化调控中具有重要作用。 3.胞核定位Olig1促进髓鞘基因的表达,胞浆定位Olig1促进细胞突起生长和膜状结构的扩展。 这些发现揭示了转录因子Olig1在少突胶质细胞发育中的作用机制,也为研究促进少突胶质细胞的分化发育和髓鞘形成调控机制提供了新的切入点。 综上所述:我们利用多种实验模型,证实典型性抗精神病药物与非典型性抗精神病药物对OPC发育具有不同作用;其中非典型性抗精神病药物QUE可上调Olig1表达水平,促进转录因子Olig1核浆定位变化提前;而Olig1的核浆定位受磷酸化修饰调控,不同的细胞定位发挥不同生物学功能。本实验研究结果不仅为髓鞘异常参与精神疾病发病机理的认识提供了药理学基础,更为脱髓鞘疾病的治疗或药物开发提供了新的线索。


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