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慢性低灌注大鼠神经血管单元与淀粉样物质的关系及丁苯酞的神经保护的研究

魏微  
【摘要】:阿尔茨海默病(Alzheimer Disease, AD)至今发病机制仍不清楚。其中60岁以上AD者80%以上具有CAA。二者均有淀粉样物质Aβ的沉积。其中Aβ40沉积在血管壁。慢性低灌注、淀粉样物质的沉积、神经血管单元的损伤都与AD的发病有着密切的关系。尽管如此,到目前为止,这三者之间的关系鲜有报导,所以本研究的第一个任务是利用双侧颈总动脉结扎创造慢性低灌注大鼠模型,探讨慢性低灌注、淀粉样物质的沉积和神经血管单元损伤三者之间的关系。 丁苯酞是从芹菜的菜籽中分离得到的主要药效成分,在当归、川穹、茶穹等中药和天然植物中均有发现,具有抗惊厥、解痉、平喘等多种药效作用。丁苯酞对AD病的治疗作用屡有报导,但是具体机制尚不清楚。本论文的第二个任务将研究丁苯酞对慢性低灌注与淀粉样物质的沉积和神经血管单元损伤关系的影响来初步探讨丁苯酞治疗AD病的机制。 第一部分慢性低灌注和淀粉样物质关系的研究 目的: 研究丁苯酞处理对慢性低灌注后脑组织中APP,MMP-2和MMP-9表达量以及淀粉样物质沉积和认知功能的影响。 方法: 雄性大鼠随机分为假手术组、缺血组和丁苯酞组,按实验设计方法处理后,采取Western blot法测定不同时间脑组织中APP,MMP-2和MMP-9的表达量,并监测淀粉样物质、MMP-2和MMP-9在血管壁的沉积情况,进行Morris水迷宫实验评价大鼠认知功能。 结果: 1.Western blot分析表明:缺血2个月后大鼠皮层中APP,MMP-2的表达明显升高,而MMP-9表达未见明显变化;脑缺血后大鼠海马中MMP-2,MMP-9的表达均未见显著改变。丁苯酞处理30天和60天后,脑皮层中APP和MMP-2的表达量与脑缺血组相比有了显著的下降,而MMP-9的表达量没有变化;丁苯酞处理7,14,30,60天后,海马中APP,MMP-2,MMP-9的表达量均没有变化。 2.免疫组化结果表明:脑慢性低灌注3天后MMP-2和Aβ40在静脉血管内皮上有显著沉积,14天后在动脉血管内皮上有显著沉积; 3.Morris水迷宫实验结果表明:慢性低灌注后1月丁苯酞治疗组记忆功能有所改善。 结论: 研究表明,MMP-9与Aβ的前体蛋白β-APP无明确的相关性,MMP-2可能参与了血脑屏障的破坏以及淀粉样物质的沉积。丁苯酞能干预淀粉样物质的沉积,延缓血管病变,改善慢性低灌注后的认知功能。 第二部分慢性低灌注后影像学的变化研究 目的: 建立双侧颈总动脉结扎动物模型探讨慢性低灌注后海马影像学变化及其病理改变与认知功能减退的关系。 方法: 雄性大鼠随机分为缺血组和假手术组,采用双侧颈总动脉永久结扎方法制作慢性脑缺血动物模型。采用Morris水迷宫检测大鼠空间学习记忆功能,并对低灌注大鼠进行头颅MRI扫描及海马体积测量。尼氏染色观察海马神经元形态及数目变化。 结果: 1.与假手术组相比,缺血组大鼠记忆功能出现明显障碍。 2.影像学结果表明:缺血组慢性低灌注后3个月开始出现海马体积缩小,局部内嗅皮层萎缩,局部蛛网膜下腔增宽。 3.病理检测结果表明:缺血1月时海马CA1区即可见神经元减少,形态欠规则,细胞皱缩。3月时神经元损害更加明显。 结论: 2VO后全脑血流下降,海马及局部内嗅皮层长期脑血流下降,海马体积变小,神经元缺失,影响了与记忆相关的突触联系通路,造成认知功能减退,海马的影像学改变相对滞后于病理改变。 第三部分慢性低灌注后神经血管单元的变化研究 目的:用大鼠双侧颈总动脉结扎方法制作模型,观察慢性低灌注大鼠血脑屏障通透性改变,电镜观察神经血管单元的超微结构的改变。 方法: 雄性大鼠随机分为假手术组、缺血组、丁苯酞组,按照实验设计的方法测定脑组织伊文思蓝含量以反映血脑屏障的完整性,并用电镜观察神经血管单元的超微结构的改变。 结果: 1.脑组织伊文思蓝含量测定结果表明:缺血组7d亚组大鼠脑组织伊文思蓝含量高于假手术组及丁苯酞组。 2.伊文思蓝染色及电镜结果表明:缺血组7d亚组血脑屏障明显受损,假手术组血脑屏障完整,丁苯酞组受损较小;随着时间的延长,受损血脑屏障完全修复,与假手术组无差异。 结论: 慢性低灌注后有神经元凋亡,血脑屏障遭到破坏,丁苯酞对血脑屏障有保护作用;随着时间的进行,血脑屏障可以完全修复。


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