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低强度超声刺激大鼠Walker-256肿瘤血管效应的初步研究

董小小  
【摘要】:背景:目前恶性肿瘤已成为我国城市居民的主要死亡原因之一,对于部分肿瘤患者,化疗是首选治疗方法。肿瘤对于化疗的治疗效果反应不一,部分肿瘤会出现化疗抵抗或者不敏感,尤其容易发生于乏血供肿瘤(如胰腺癌)。肿瘤血供不丰富导致肿瘤局部的药物释放量相对较低,维持有效药物浓度的时间短,使化疗对肿瘤细胞的杀灭作用降低。因此,增加肿瘤血流灌注、提高血管通透性可能提高肿瘤局部的药物浓度和释放量,这对于增强肿瘤化疗的作用具有重要意义。随着对超声空化作用的深入研究,利用其促进药物释放和肿瘤消融的研究已取得一定进展。超声空化产生的声孔效应可以开放组织细胞屏障,使其通透性增加。本课题组前期研究发现,声压为2.6-4.8MPa的脉冲式超声联合微泡可以导致血肿形成和组织水肿,使肿瘤微循环阻断。但1.0MPa的低声压超声却可能引起兔VX2肿瘤血流灌注的增加。为进一步探讨低声压超声激励微泡对肿瘤的血管效应,本实验中采用四个不同水平的低声压超声激励微泡空化,观察其对大鼠Walker-256肿瘤血流灌注及血管病理形态的影响。同时,为进一步了解单纯的高声压超声对肿瘤血管结构及通透性的影响,本实验中还采用不联合微泡的4.6MPa高声压超声辐照肿瘤后,经静脉注射化疗药物,拟通过分析其血流灌注变化、病理形态变化以及测量肿瘤组织药物浓度,判断单纯高声压超声可能对化疗的增强作用。目的:1、探讨不同水平低声压超声调控的微泡空化对大鼠Walker-256肿瘤产生的血管效应,即对其血流灌注及组织病理形态的影响;2、探讨单纯的高声压超声对大鼠Walker-256肿瘤产生的血管效应,即对其血流灌注、病理形态、药物浓度的影响。材料方法:1、实验材料(1)仪器设备:(1)超声成像采用Vevo 2100型高分辨率小动物超声仪,配有MS-250高频线阵探头,其发射中心频率为20MHz,具有肿瘤超声造影成像模式。(2)新型数字化超声声孔仪实验样机,治疗头采用圆形单晶片、非聚焦换能器,超声发射频率为1.0MHz,其声压值100-1500k Pa可调,经水听器法声学检测验证。(3)CZ-960型超声空化治疗仪,该仪器可发射弱聚焦式、脉冲式超声,治疗头频率为831 k Hz,声压、脉冲宽度及发射时间均可调。(2)实验动物:健康SD大鼠33只,均为雄性,5周龄,体质量为150~180g,第三军医大学新桥医院实验动物中心提供。(3)实验试剂:(1)脂氟显脂质微泡,其外观呈乳白色凝乳状,核心气体为全氟丙烷,微泡浓度约为(4-9)×109/ml,平均粒径为2μm。(2)盐酸阿霉素由湖北中龙集团生产。2、实验方法:(1)低声压超声联合微泡对大鼠Walker-256肿瘤的血管效应实验采用细胞接种法在健康雄性SD大鼠上接种肿瘤52个,随机分组后,分别给予不同强度的声压治疗,即假照组(n=6)、200k Pa组(n=12)、400k Pa组(n=10)、600k Pa组(n=12)、800k Pa组(n=12),超声治疗占空比为1%,治疗时间为5min。不同声压组中半数肿瘤在超声照射时联合经尾静脉注射0.1ml脂质微泡,另半数肿瘤注射等量生理盐水。治疗前后分别对肿瘤进行超声造影,分析其造影峰值平均灰阶值。治疗结束后取肿瘤标本进行病理检查。(2)单纯高声压超声对大鼠Walker-256肿瘤的血管效应实验采用细胞接种法在7只健康雄性SD大鼠上接种肿瘤14个,随机分为假照组和实验组(声压为4.6MPa),治疗前后分别进行超声造影检查,同时治疗后即刻注射化疗药盐酸阿霉素,30min后处死实验动物获取肿瘤组织,进行普通光镜检查、激光共聚焦成像及药物浓度的测定。结果:1、低声压超声联合微泡对大鼠Walker-256肿瘤的血管效应实验:假照组和各实验组治疗前后造影结果显示,肿瘤造影峰值平均灰阶值差异无统计学意义(P0.05),病理检查提示600k Pa组肿瘤组织内可见轻度血浆外渗和水肿,800k Pa组可见明显出血和水肿。2、单纯高声压超声对大鼠Walker-256肿瘤的血管效应实验:HE染色光镜下观察可见肿瘤组织内大片新鲜出血,伴组织水肿;造影分析显示,与假照组相比,实验组肿瘤治疗后造影峰值平均灰阶值(6.7±3.8)较治疗前(18.1±5.0)显著降低(P0.05),即治疗后造影肿瘤血流明显被阻断;激光共聚焦成像显示,与假照组相比,治疗组肿瘤内几乎无荧光分布;高效液相色谱分析发现实验组肿瘤组织中的盐酸阿霉素药物质量浓度(4.68±1.01)μg/g明显低于假照组(7.49±0.81)μg/g(P0.05)。结论:1、低声压超声激励微泡空化对大鼠Walker-256肿瘤的血流灌注情况影响不大,但600-800k Pa声压可引起肿瘤血管通透性的增加;2、单纯4.6MPa的高声压超声治疗可引起大鼠Walker-256肿瘤的血流减少甚至阻断,可减少肿瘤组织内的药物浓度。


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