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模拟失重大鼠动脉血管氧化应激的变化及间断人工重力的影响

於进文  
【摘要】:微重力暴露会导致心血管的结构与功能发生一系列适应性变化,航天飞行后再次暴露1G环境会导致心血管结构功能失调影响航天员的工作能力,甚至影响到航天安全。其中以立位耐力不良最为明显。大量的研究工作表明,航天飞行后立位耐力不良的发生机制比较复杂,失重引起的血容量减少是导致心血管功能失调的主要因素之一。除此以外,终末器官自身调节、中枢整合机制以及多系统协调等多重机制。研究发现,失重状态下,机体血管的流体静压消失,导致全身动脉血管的跨壁压分布发生变化。脑部以及上半身的血管与正常地面1G重力直立时相比较处于相对“高血压”状态,而下半身的血管与1G重力直立时相比处于“低血压”状态,导致血管的结构和功能出现区域特异性的适应变化。近期的研究工作发现,在前半身动脉,血管发生肥厚性改变,收缩反应增强;而在后半身动脉,血管发生萎缩性变化,收缩反应性减弱。动脉血管结构的重塑与功能的调节的机制复杂,此前的研究表明,血管平滑肌细胞离子通道功能的变化可能参与模拟失重大鼠动脉血管功能适应性变化;除此之外,NO信号通路的变化也可能参与动脉血管功能重塑。而近期研究发现,模拟失重大鼠动脉血管组织局部肾素-血管紧张素系统(local renin-angiotensin system, L-RAS)呈差异性表达,在大鼠前半身RAS的主要成份表达上调,在后半身则表达下调。在研究模拟失重大鼠脑动脉RAS表达时,我们发现,模拟失重能够上调血管紧张素、血管紧张素II1型受体(AT1R)、血管紧张素转化酶(ACE)mRNA以及蛋白表达。除此以外,我们还发现,RAS的变化与血管的舒缩功能有着重要的联系。 氧化应激普遍存在于生物体内,但是当体内氧化应激失衡,尤其是在高血压、动脉粥样硬化等疾病中,Ang II变化以及血流的变化会激发ROS生成,加重血管的损伤与重塑。除此以外,现有研究表明,O2-·在血管的舒缩反应以及NOS的表达上有着重要的影响。我们先前的工作已经表明,氧化应激损伤存在于模拟失重大鼠的脑动脉以及颈总动脉并可能通过调节NO的生物活性参与血管的结构重塑与功能调节。 航天飞行中,航天人员一般采用运动措施来对抗失重影响,但是这并不能完全防止长时间的航天飞行所带来的影响。更多的对抗措施正在广泛被研究,如间断性人工重力(Intermittent artificial gravity, IAG)。本实验室前期工作表明,每天恢复1小时正常站立体位,能够对抗模拟失重所带来的大鼠前半身动脉收缩增强、血管肥厚,后半身动脉收缩减弱、血管萎缩等现象。对于模拟失重大鼠动脉血管系统结构与功能的重塑,氧化应激是否发挥重要作用?氧化应激又是如何影响模拟失重所致血管结构与功能的重塑?每天1小时站立能否改善模拟失重对血管的影响并改变氧化应激水平?都是需要回答的问题。 为了研究模拟失重状态下动脉血管氧化应激的变化及其在模拟失重所致动脉血管结构重塑与功能调节中的作用,我们进行了以下工作: (1)观察21天模拟失重大鼠大脑中动脉、颈总动脉、腹主动脉血管舒张反应变化,并在此基础上观察NADPH氧化酶抑制剂apocynin与超氧化物歧化酶(SOD)对血管的舒张反应是否有改善作用,每天站立1小时是否能改善模拟失重对血管功能所带来的影响。 (2)DHE荧光技术检测21天模拟失重大鼠以及每天站立组大鼠大脑动脉、颈总动脉、腹主动脉血管O_2~-·水平以及丙二醛(MDA)含量检测法检测动脉血管氧化应激损伤程度。 (3)采用Western blot技术检测21天模拟失重大鼠大脑动脉、颈总动脉、腹主动脉血管NOX4以及p22~(phox)蛋白的表达变化,观察模拟失重大鼠氧化应激水平变化的机制以及每天站立1小时对其影响。 本工作的主要结果如下: (1)模拟失重大鼠脑动脉、颈总动脉、腹主动脉内皮依赖性血管舒张反应降低,间断人工重力对抗可部分恢复其舒张功能。 离体动脉血管环实验结果表明:与对照组相比,21天模拟失重大鼠大脑中动脉、颈总动脉、腹主动脉血管对乙酰胆碱的最大舒张性反应减弱;经apocynin以及SOD分别孵育后能够明显改善上述血管对乙酰胆碱的舒张反应。而每天1小时恢复站立能够有效改善动脉血管的舒张功能。本工作结果提示:氧化应激可能参与了模拟失重状态下动脉血管舒张反应变化。 (2)模拟失重大鼠脑动脉、颈总动脉、腹主动脉血管超氧阴离子水平升高,血管氧化应激增强,间断人工重力进一步升高血管超氧阴离子水平,MDA含量也发生了变化。 根据荧光探针(DHE)检测结果显示:21天模拟失重大鼠基底动脉、颈总动脉、腹主动脉O_2~-·水平较对照组明显增高;而每天1小时恢复站立加重血管的氧化应激水平。MDA含量检测提示我们,在大鼠脑动脉,模拟失重状态下以及人工重力干预后MDA含量降低;在颈总动脉及腹主动脉,模拟失重提高MDA含量,人工重力干预后MDA含量恢复。Western结果表明,SUS组脑动脉、颈总动脉、腹主动脉p22~(phox)蛋白表达较CON组明显增高,而STD组p22~(phox)蛋白表达明显高于SUS组。本工作结果提示,NADPH氧化酶可能参与了模拟失重状态下动脉血管的氧化应激损伤的调节。 以上结果表明,21天模拟失重降低了大鼠大脑中动脉、颈动脉、腹主动脉血管内皮依赖性舒张反应,血管氧化应激增强,NADPH氧化酶机制在其中起着重要的作用;而每天恢复站立1小时间断人工重力能够改善大鼠大脑中动脉、颈动脉、腹主动脉血管内皮依赖性舒张反应,但血管的氧化应激水平强于对照组。NADPH氧化酶在悬吊组表达高于对照组,站立组表达水平更高。


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