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C57BL6-PD-1基因敲除小鼠心房重构及干预研究

付国强  
【摘要】:房颤是临床最常见的心律失常,在普通人群中的发病率约为2%。由于血栓栓塞、心力衰竭等诸多并发症,房颤被认为是导致心血管病患者死亡的独立危险因素之一。房颤的发病机制比较复杂,被认为是多因素相关的,比如肺静脉异位电活动、自主神经调节等。目前普遍认为房颤的基本病因在于存在于心房的多发折返环,但对于多发折返环的产生机制仍然未得到完全阐明。心房重构被认为可以通过许多潜在机制而提高心房多发折返环形成的可能性,因此心房重构被认为和房颤发病密切相关。 近年来,炎症与房颤发病的关系得到了许多人的关注,临床观察发现在接受心脏外科手术后的患者中,房颤发病率明显升高,同时有证据表明,在未接受心脏手术而发生房颤的患者中,炎症也发挥着重要的作用,这些都高度提示炎症可能是房颤的致病因素,但炎症导致房颤发生的具体病理生理机制目前尚不明确。 程序性死亡因子-1(programmed death-1,PD-1)是T细胞表面的CD28家族的一个重要的负性共刺激分子,PD-1及其配体路径具有削弱T细胞应答并促进T细胞外周免疫耐受的作用。相应的,该基因的缺失可以增强T细胞活性,提高体内的炎症水平。那么,伴随着PD-1–/–小鼠的高炎症状态是否会对房颤的发病产生影响?基于此,设计了本研究,对比了C57BL/6-PD-1-/-小鼠和C57BL/6小鼠血清炎性细胞因子的表达,观察两组小鼠心房肌细胞氧化应激水平、心房肌有效不应期变化以及心房心肌纤维化水平。证实机体系统性炎症升高对心房电活动和结构变化的影响。同时利用N-3多聚不饱和脂肪酸抗炎作用,观察了C57BL/6-PD-1-/-小鼠在饲料添加N-3多聚不饱和脂肪酸后对血清炎性细胞因子表达、心房有效不应期变化以及心房心肌纤维化程度的影响。进一步证实炎症在房颤发病机制中的作用,为全面阐明炎症在房颤发病中的作用提供理论和实验依据,为房颤的治疗提供新思路。 实验分为两部分: 第一部分:C57BL/6-PD-1-/-小鼠血清炎性细胞因子、心房肌细胞内活性氧水平变化与心房重构观察 目的:炎症可能是房颤的致病因素,但这一观点尚需动物试验验证本实验对比观察了C57BL/6PD-1-/-小鼠和C57BL/6小鼠在相同饲养条件下血清炎性细胞因子水平、心房肌细胞内活性氧的差异,并深入观察两者差异对于小鼠心房电生理(心房有效期以及有效不应期离散度)和心房结构(心肌纤维化程度)的影响。为全面阐明炎症在房颤发病机制中的作用提供理论和实验依据,为房颤的治疗提供新思路。 方法: C57BL/6PD-11-/-小鼠和C57BL/6小鼠各15只,在相同饲养条件下到6-8周龄,检测血请炎性细胞因子水平差异,同时分离心房肌细胞,流式细胞术检测两者心房肌细胞内活性氧水平。开胸检查心房肌电生理变化,获取心房肌标本检查心肌纤维化程度差异。 结果:和C57BL/6组比较,血清炎性细胞因子在C57BL/6-PD-1-/-小鼠组均明显升高,同时两者心房肌细胞内活性氧水平具有统计学差异(30.21±1.66vs24.35±1.82,p0.001),C57BL/6-PD-1-/-小鼠组明显升高。同时我们发现C57BL/6-PD-1-/-小鼠组心房有效不应期均较对照组明显缩短,而有效不应期离散度则明显升高。我们进一步观察到,C57BL/6-PD-1-/-小鼠组出现了心肌纤维化,而C57BL/6小鼠未出现。 结论:相同饲养条件下, C57BL/6-PD-1-/-小鼠血清炎性细胞因子和心房细胞氧化应激水平明显升高,二者共同作用导致了心房电重构(有效不应期的缩短和有效不应期离散度升高)和结构重构(心房出现较严重的心肌纤维化)。 第二部分: N-3多聚不饱和脂肪酸口服对C57BL/6-PD-1-/-小鼠心房重构的影响 目的:给予C57BL/6-PD-1-/-小鼠口服N-3多聚不饱和脂肪酸四周,观察小鼠血清炎性细胞因子水平变化,同时观察PUFAs摄入对心房电生理(心房有效期以及有效不应期离散度)和心房结构(心肌纤维化程度)的影响,进一步证实炎症对心房重构的影响, 方法:6-8周龄C57BL/6PD-1-/-小鼠20只,分为PUFAs组和C57BL/6PD-1-/-小鼠组,每组各10只,同时选择C57BL/6PD-1小鼠10只对照观察,在实验前4周,给予PUFAs (5mg/day)饲料添加入口服,检测血请炎性细胞因子水平差异,同时开胸检查心房肌电生理变化,获取心房肌标本检查心肌纤维化程度差异。 结果:应用PUFAs口服四周后,我们发现血清炎性细胞因子升高趋势得到了明显抑制,同时心房肌电生理参数也出现了良性变化,心房肌纤维化程度也有明显降低。 结论:抗炎药物PUFAs口服具有遏制C57BL/6-PD-1-/-小鼠心房电重构和结构重构的作用。


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