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TLR7,9和人细小病毒B19在桥本甲状腺炎病变甲状腺组织中的相互关系

张月华  
【摘要】:【研究背景】 桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis, HT),是中老年女性最常见的器官特异性自身免疫性疾病。临床早期多无明显特征,晚期可引起甲状腺功能低下,甚至可诱发甲状腺癌或淋巴瘤。其主要病理学改变表现为:甲状腺组织内可见大量淋巴细胞浸润并形成有明显生发中心的次级淋巴滤泡,甲状腺滤泡上皮细胞特别是靠近淋巴滤泡的上皮细胞常发生嗜酸性变(Hürthle细胞)并呈进行性破坏,最终形成纤维化。实验室检查常可检测出多种自身抗体。从1912年首次报导,至今已历经百年,但对其病因和发病机理的研究仍不清楚。目前研究认为,HT的发病不但与遗传因素相关,和环境因素也密切相关,其中环境因素中的病毒感染被认为在其发病中起重要作用,但其具体发病机制仍未阐明。 人细小病毒B19(parvovirus B19, B19)属于单链DNA病毒,无包膜,人类是其唯一宿主。随着对B19研究的深入,发现其与多种疾病发生相关,特别是自身免疫性疾病的发生相关,其中,我们实验室及国外多个实验室的研究指出HT发病与B19感染有密切关系,但其致病机制尚不明确。 Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)是近年来发现的先天性免疫系统中的细胞跨膜受体及病原模式识别受体(Pattern recognition receptors, PRRs)之一,具有向胞内传导信号从而引起细胞免疫应答的作用,在固有免疫和适应性免疫间起桥梁作用,能够识别细菌、支原体、病毒等多种病原微生物,激活固有免疫反应并产生共刺激分子和大量促炎症因子,诱导适应性免疫的发生。TLR7和TLR9是TLR家族的重要成员,主要与识别病毒相关。其中TLR7主要表达于浆样树突状细胞,通过识别单链RNA(ssRNA)病毒,激活MyD88以及IRF7参与抗病毒反应。TLR9主要表达于记忆性B淋巴细胞和浆样树突状细胞,也表达于某些正常上皮,如肠上皮,肺上皮等,通过识别病毒CpG DNA,激活MyD88以及IRF7参与抗病毒反应。据报道,二者与多种病毒免疫相关,但由于负反馈调节失调,导致TLR持续的激活状态从而导致大量的炎症因子存在,导致机体产生慢性炎症、自身免疫紊乱等疾病。目前研究,TLR7,9与多种自身免疫性疾病密切相关,但未涉及HT的研究。 鉴于以上两方面的研究,我们提出,在HT发病中,B19感染是否与TLR7,9相关?回答这个问题,不但对进一步阐明HT的发病机制有重要的意义,而且也能为HT的治疗提供新思路。为此,我们使用了连续切片免疫组化染色,免疫荧光双标记激光共聚焦显微镜观察及免疫共沉淀三种方法,研究了B19抗原和TLR7,9在HT病变甲状腺组织中的表达及相关性分析,为B19感染参与HT的发病机理又提供了新的实验依据。 【目的】 探讨桥本甲状腺炎患者病变甲状腺组织中人细小病毒B19抗原与TLR7、9表达的相关性。 【方法】 1.用免疫组织化学EnVision法分别检测41例HT标本中B19、TLR7及TLR9的表达情况,并分析其表达相关性。 2.用免疫荧光双标记激光共聚焦显微镜观察分析B19和TLR7,B19和TLR9在HT中的共定位情况。 3.用免疫共沉淀方法分析B19抗原和TLR9的相互作用。 【结果】 1. B19抗原和TLR9主要表达在嗜酸性变的甲状腺滤泡上皮细胞内。41例HT病例中,33例B19表达阳性,34例TLR9表达阳性,20例正常甲状腺组织两者均为阴性。统计学分析显示,B19和TLR9的阳性表达率分别为80.49%(33/41)和82.93%(34/41),与正常甲状腺组比较,差异均非常显著(p<0.001)。 2. B19阳性的桥本甲状腺炎滤泡上皮细胞胞质中TLR9也阳性表达,但未见TLR7阳性表达。Spearman等级相关分析表明,B19与TLR9存在正相关关系(r=0.594,P=0.001)。滤泡上皮细胞内未见TLR7阳性表达,表明B19与TLR7不相关。 3.免疫荧光双标记激光共聚焦显微镜观察结果提示,B19抗原与TLR9存在共定位,均在嗜酸性变的甲状腺滤泡上皮细胞胞浆内。阴性对照未显示阳性信号。TLR7在滤泡上皮细胞内未见阳性信号。 4.免疫共沉淀结果显示,B19抗原与TLR9存在相互作用。 【结论】 TLR9通过识别B19抗原在HT的发病中起作用,TLR9很可能是B19病毒感染的识别受体。在HT发病过程中,B19感染并不直接通过TLR7起作用。


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