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主动脉瓣狭窄患者血浆和心肌CTRP3与心肌纤维化的相关性研究

王戈  
【摘要】:背景:严重主动脉瓣狭窄(Aortic valve stenosis,AVS)患者症状重、病死率高,造成患者生活质量明显下降[1]。瓣膜置换(Valve replacement,VR)术是目前根治此类病人的唯一有效措施,血流动力学术后可以得到显著改善,但心功能的恢复和远期预后并不相同[2]。影响心脏瓣膜病严重程度和预后的主要因素包括:瓣口面积、左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)、跨瓣压等,临床观察发现这些因素有时与患者的症状、术后心功能的恢复情况及远期预后并无明显相关性[3-6]。近期研究显示:心肌纤维化(Myocardial fibrosis,MF)程度对VR术后患者的心功能提高和远期生存率有决定性作用,纤维化程度高的患者术后9个月内心功能改善情况较差,而且10年生存率远低于纤维化程度低的患者[7]。人C1q/TNF相关蛋白(C1q/TNF-Related Protein-3,CTRP-3)是一种脂肪因子,可促进脂联素以及瘦素的释放[8,9]。以往相关文献证实,CTRP-3又是一种强有力的抗炎因子,其可以抑制脂肪酸、脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)以及TLR(Toll-like receptor)介导的炎性通路[10]。CTRP-3还可以独立地降低血糖,离体实验表明其可以促进内皮细胞的增生以及迁移[11]。我们之前的研究表明CTRP-3能够防治小鼠缺血心肌细胞的死亡,促进心肌细胞的再生,减少心肌梗死后纤维化的范围,增加梗死后心肌收缩力[12-15]。但是CTRP-3与心肌纤维化程度有无相关性尚未见明确报道。目的:通过测定心脏瓣膜病患者与正常人群心肌组织纤维化程度和血浆中脂肪因子C1q/TNF相关蛋白(C1q/TNF-Related Protein-3,CTRP3)的水平,确定CTRP3与心肌纤维化之间是否存在相关性,初步探讨CTRP3在心肌纤维化过程中的作用及作用机制,分析心脏瓣膜病患者瓣膜置换术后的预后情况,为心脏瓣膜病患者的心肌纤维化新的研究方向及可能的治疗靶点提供依据。方法:此项试验是经第四军医大学附属西京医院伦理委员会审核和批准,且获得患者及其家长知情同意。1.实验分二组:对照组:2013年6月~2014年6月期间,成人单纯房间隔缺损(Atrial septal defect,ASD)或单纯室间隔缺损(Ventricular septal defect,VSD)行ASD修补术或VSD修补术且无瓣膜病的患者,共120例。成人主动脉瓣狭窄组:2013年6月~2014年6月期间,成人先天性或风湿性心脏病导致的主动脉瓣畸形行主动脉瓣膜置换术的患者,共120例。2.纳入标准:对照组:20~40岁单纯先天性心脏病患者,有手术指征,心功能正常,LVEF55%,肺动脉压力28mm Hg。成人主动脉瓣狭窄组:20~40岁符合美国心脏瓣膜疾病治疗指南(2011年),有手术指征患者。3.排除标准:既往有高血压、高血脂、心肌梗死、冠心病、心脏手术、糖尿病及恶性肿瘤等病史者排除;严重联合瓣膜病或同时患有肝肾疾病,多功能脏器衰竭的患者排除;BMI19者排除,入院时有环形红斑、发热、皮下结节、舞蹈病、关节炎及风湿活动迹象等临床表现者排除。4.实验方法:(1)标本提取:于心脏手术中分别收集患者的相同位置右心耳组织,心包旁脂肪,瓣膜组织以及手术当日麻醉后患者的血液样本,血液标本经乙二胺四乙酸(Edetate disodium,EDTA)抗凝后离心取血浆,冻存于-70℃;(2)常规石蜡包埋、切片;(3)心肌Masson染色(按照Masson三色染色试剂盒说明书进行操作),用IPP-8.0图像处理软件处理,计算胶原容积比(Collagen volume fraction,CVF);(4)酶免疫吸附试验(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法测定CTRP3浓度(按ELISA试剂盒说明操作);(5)心肌切片苏木精-伊红(Hematoxylin-eosin,HE)染色,光镜下观察HE染色标本;(6)通过观察心肌组织形态评价纤维化程度;(7)统计学处理。结果:1.主动脉瓣狭窄组与对照组相比,年龄、性别、体重、血压不存在统计学差异(P0.05),空腹血糖、胆固醇、甘油三脂、超声检查中EF值及FS值均不存在统计学差异(P0.05),左室室壁厚度主动脉瓣狭窄组(9.4±3.5mm)比对照组(6.6±3.9mm)明显增厚(P0.01)。2.心肌Masson染色结果显示,与对照组相比,主动脉瓣狭窄患者右心耳组织,心包旁脂肪,瓣膜组织细胞外胶原纤维明显增生,血管管腔明显变窄,血管壁明显增厚(P0.05)。照相后用图像分析软件计算心肌胶原纤维容积比,对照组为(5..66±2.31)%,主动脉瓣狭窄组为(18.92±4.01)%(P0.05)。3.心肌切片HE染色显示,与对照组相比,主动脉瓣狭窄组患者左心室心肌细胞明显肥大,细胞核明显增大且细胞胞浆染色明显欠均匀(P0.05)。。4.主动脉瓣狭窄组手术当日麻醉后患者的血液样本脂肪因子CTRP-3水平(19.68±6.37)明显高于对照组(9.13±2.98)(P0.01)。5.血液CTRP-3水平与右心耳组织,心包旁脂肪,瓣膜组织胶原容积比成正相关(P0.05)。6.主动脉瓣狭窄组显示心肌肥厚(P0.05)。结论:本试验结果表明,与对照组相比,主动脉瓣狭窄患者心肌细胞明显肥大,心肌间质纤维化程度明显升高,且血浆和心肌细胞CTRP3含量均明显升高。主动脉瓣狭窄患者血浆和心肌CTRP3含量与心肌纤维化程度呈正相关。结合我们之前的研究结果CTRP-3能够防治小鼠缺血心肌细胞的死亡,促进心肌细胞的再生,减少心肌梗死后纤维化的范围,促心肌细胞分泌细胞因子从而促进血管再生,增加梗死后心肌收缩力等现象分析,主动脉瓣狭窄患者CTRP3水平升高可能是在心功能代偿期由于压力超负荷引起心肌重塑和心肌纤维化后,CTRP3代偿性增高起到的保护作用。


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