甲状腺功能与代谢综合征及甲功相关基因多态性的关联性研究

【摘要】：甲状腺激素对维持和调节细胞内能量平衡十分关键,同时对糖脂代谢、血压和身体成分都有着多重效应。因此,将甲状腺功能维持到正常状态对于维持机体的正常功能十分重要。能够影响体内甲状腺激素水平的因素有很多,环境中的碘的摄入和个体的遗传因素在其中占了很大比例。近些年来,随着全基因组关联性研究(GWAS)在各种疾病和人体功能领域研究的应用,人们对影响甲状腺激素水平的遗传因素有了更深的认识,很多能够影响甲状腺功能的单核苷酸多态性(SNP)位点进入了人们的视野。代谢综合征(Metabolic syndrome,MS),是以一系列心血管风险因子为代表的代谢紊乱症候群,胰岛素抵抗是其病理生理发展过程的核心特征。鉴于甲状腺激素在能量代谢中的关键作用,其水平与各种MS相关参数亦会有相关性。很多研究已经针对甲状腺功能异常和MS组分的关系进行了研究,甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退都已被证明与胰岛素抵抗呈正相关。在过去的十年间,一些研究也对甲状腺功能正常人群中的甲状腺激素水平和MS及其组分的相关性进行了研究,但这些结果并不一致。同时,由于遗传因素能够影响甲状腺功能,因此甲状腺相关snp与机体代谢和疾病的研究也有很多,但在不同的人群中结果亦不尽相同。中国幅员辽阔,人口众多,各地的地理环境不同,人口的遗传学背景也难免具有差异。因此,本研究以陕西省流行病学调查人群为基础,为进一步明确甲状腺激素水平与ms及其组分的关系,分析相关snp对甲状腺激素乃至ms的影响,我们进行了如下五部分研究。第一部分西安人群正常甲状腺激素水平参考值范围的制定目的:在既往碘缺乏、目前碘超足量的西安地区建立甲状腺激素水平的参考值范围,同时探索影响甲状腺功能的因素。方法:本研究纳入的研究对象为2012年至2013年间,我科在西安地区进行的流行病学调查的数据库资料。共1286人参与了研究,其中717人被选择作为参考值人群。研究共检测了促甲状腺激素(tsh)、游离t4(ft4)、游离t3(ft3)、t4、t3、甲状腺过氧化物酶抗体(tpo-ab)和甲状腺球蛋白抗体(tg-ab),同时还进行了甲状腺超声的检查。结果:新建立的甲状腺激素水平参考值范围为:tsh:0.43-5.51miu/l;ft4:11.0-20.4pmol/l,ft3:3.63-5.73pmol/l,t4:67.8-157mmol/l,t3:1.08-2.20mmol/l,与试剂供应商提供的数据有所不同。ft3水平在不同年龄组间具有显著的统计学差异(p0.05),而tsh、ft4、t4水平则在不同年龄间没有显著差异(p0.05)。男性的ft3、ft4和t3水平均高于女性(p0.05)。甲状腺超声异常组和抗甲状腺自身抗体阳性组的tsh水平高于参考值人群。结论:我们的研究为中国西部人群诊断甲状腺疾病提供了有意义的参考值范围。考虑到中国大部分内陆地区都经历了一个从碘缺乏到碘超足量的转变,我们建议在中国与西安有相似碘营养状况的地区都采用我们的参考值范围。第二部分陕西人群正常范围内甲状腺功能与代谢综合征的横断面研究目的:通过横断面研究分析正常范围内甲状腺激素水平与ms及其组分间的相关关系。方法:本部分的研究对象为2007年至2008年中国糖尿病及代谢紊乱研究中陕西省部分的人群。所有受试者均进行了体格检查、体脂百分比检测、心电图检查,完成了ogtt试验或馒头餐试餐试验,检测了血脂、血糖、胰岛素、甲状腺激素水平,完成了标准化的调查问卷。先将人群以甲状腺功能分组,比较了亚临床甲状腺异常组与正常组间ms及其组分的差别,后将甲状腺激素水平正常的人群按ft4水平三分位分组,比较各组间ms及相关组分的差异。最后以甲状腺激素水平为自变量,ms组分为因变量,分别进行了多元线性回归和logistic回归分析,分析甲状腺激素和ms的相关关系。结果:研究共纳入参与者2991名,其中亚临床甲状腺功能亢进症76名,亚临床甲状腺功能减退症121名,亚临床甲状腺功能异常对总的ms发生率没有统计学差异(p0.05)。在甲状腺功能正常人群中,sbp、dbp、fbg、fins、aucglu、aucins、homa-ir、tc、ldl-c、tg等均随ft4水平升高而升高,而hdl-c水平随ft4水平升高而降低(p0.01);随ft4水平的升高,ms和腹型肥胖、高血糖、高血压、高tg和低hdl-c的发生率均逐步升高(p0.01)。logistic回归结果显示,与第一分位相比,ms在ft4、ft3第三分位发生风险较高(orft4:2.48,95%cift4:1.93-3.17;orft3:1.94,95%cift3:1.45-2.58),在ft3/ft4比值第三分位发生风险较低(or:0.52,95%ci:0.41-0.66);在tsh第三分位发生风险有升高趋势,但无统计学差异(or:1.26,95%ci:0.99-1.59)。结论:本次横断面研究结果显示不同亚临床甲状腺功能异常状态对总的ms发生率没有显著的影响。在甲状腺功能正常人群中,ms与其相关组分与ft4、ft3水平呈正相关,与ft3/ft4比值水平呈负相关,与tsh水平无显著相关性。第三部分:陕西人群正常范围内甲状腺功能与代谢综合征组分的随访研究目的:通过随访研究分析正常范围内甲状腺功能与代谢综合征组分的相关性。方法:本部分的基线研究对象为2007年至2008年中国糖尿病及代谢紊乱研究中陕西省部分的人群,2012年至2013年间对该部分人群进行了5年后的随访。在这两次流行病学调查,所有受试者均进行了体格检查、体脂百分比检测、心电图检查,完成了ogtt试验或馒头餐试餐试验,检测了血脂、血糖、胰岛素、甲状腺激素水平,完成了标准化的调查问卷。以ms相关参数的变化值为自变量,甲状腺激素水平的变化值为因变量,进行了多元线性回归分析,分析ms相关参数的变化与甲状腺激素水平变化间的相关关系。结果:本研究共纳入符合条件的随访对象668人。多元线性回归分析结果显示,腰围、体脂百分比、bmi及ldl-c的变化与ft3的变化呈正相关(p0.05);体脂百分比、sbp、dbp、tc、ldl-c及fbg的变化与ft4的变化呈正相关;腰围、bmi的变化量与ft3/ft4比值的变化量呈正相关(p0.05),而体脂百分比、sbp、hdl-c和fbg的变化量与ft3/ft4比值的变化量呈负相关;代谢参数的变化与tsh的变化的相关性均无统计学意义(p0.05);腰围、sbp、dbp的改变与t3的改变呈正相关(p0.05);bmi、tc、tg改变与t4的改变呈负相关(p0.05)。结论:本次随访研究结果显示部分代谢相关指标的变化与ft3、ft4、ft3/ft4比值、t3和t4的变化有相关性,而与tsh的变化无显著相关性。提示代谢参数的变化可能会导致甲状腺激素水平在正常范围内波动。第四部分陕西人群甲状腺相关基因多态性与甲状腺功能的相关性目的:在陕西省人群中评价甲状腺相关基因多态性与甲状腺激素水平的关系。方法:本部分的研究对象为2007年至2008年中国糖尿病及代谢紊乱研究中陕西省部分的人群,利用massarray分子量阵列技术对甲状腺相关遗传多态性位点rs10032216、rs753760、rs10799824、rs2046045和rs2235544的基因型分布情况进行检测。比较不同位点各基因型之间甲状腺激素和tsh水平的差异。并以各snp位点的等位基因为自变量,甲状腺激素和tsh水平为因变量,利用多元线性回归分析不同等位基因与甲状腺激素和tsh水平的相关性。结果:本研究共纳入研究对象2486人。dio1基因rs2235544位点次要等位基因a的携带者ft4和t4水平随碱基a的出现而升高,ft3和ft3/ft4比值水平随碱基a的出现而降低(p0.05)。在nr3c2基因rs10032216位点、pde8b基因rs2046045位点、pde10a基因rs753760位点,tsh水平随次要等位基因的出现而降低(p0.05)而ft3、ft4、ft3/ft4比值、t3、t4水平在不同基因型间均无统计学差异(p0.05)。capzb基因rs10799824位点,tsh、ft3、ft4、ft3/ft4比值、t3、t4水平在不同基因型间均无统计学差异(p0.05)。结论:在中国陕西汉族人群中,dio1基因rs2235544位点与循环中ft3、ft4水平有显著相关性,nr3c2基因rs10032216位点、pde8b基因rs2046045位点、pde10a基因rs753760位点与血清中tsh水平显著相关,而capzb基因rs10799824位点与甲状腺激素和tsh水平无相关性。第五部分陕西人群dio1基因多态性与代谢综合征的相关性分析目的:在陕西省人群中评价甲状腺1型脱碘酶dio1基因多态性与ms及其组分间的关系。方法:本部分的研究对象为2007年至2008年中国糖尿病及代谢紊乱研究中陕西省部分的人群,通过massarray分子量阵列技术对dio1基因rs2235544的基因型分布情况进行检测。应用病例对照研究,选取人群中ms患者和健康对照,比较各组间基因型分布的差异。利用pearson卡方检验分析病例组和对照组基因型频率的差别,应用logistic回归分析rs2235544位点与ms及其组分间的相关关系,应用协方差分析比较代谢相关参数在不同基因型间的差别,应用多元线性回归分析该位点与代谢相关参数的相关性。结果:dio1基因rs2235544位点次要等位基因a在ms组的发生率较高,和对照组相比具有统计学差异(p0.01)。logistic回归分析结果显示,在显性模型中,等位基因a的显性基因型c/a-a/a与ms的患病率显著相关(or=1.38,p=0.039)。协方差分析结果显示,tg在不同基因型间具有统计学差异(p=0.045),而其他参数在不同基因型间无统计学差异(p0.05)。对rs2235544位点的加性模型进行多元线性回归,结果显示校正了性别和年龄后,空腹胰岛素(fins)和homa-ir与等位基因a的出现呈正相关,且具有统计学意义(p0.05)。在分别进一步校正bmi和homa-ir后,其正相关的统计学意义消失(p0.05)。结论:在陕西人群中,DIO1基因rs2235544位点多态性与MS发生风险的增加明显相关,其机制可能与胰岛素抵抗增强有关。然而,该观点还需要在其他人群中进行验证。