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3-取代槲皮素衍生物的合成研究

李化军  
【摘要】:黄酮是一种植物次生代谢产物,在自然界中广泛存在。3-取代槲皮素是最为常 见的一类黄酮化合物,例如3-O-甲基槲皮素、陆地棉苷、金丝桃苷、槲皮素-3-O-(2G- 葡萄糖)芸香糖苷和CTN986等。许多该类化合物据报道具有清除氧自由基、抗癌、 抗病毒、抗菌、抗抑郁等多种生物活性。因此,研究此类化合物的合成具有较重 要的意义。 槲皮素有多个化学性质相似的羟基官能团,因此合成3-取代槲皮素衍生物时, 合成方法的区域选择性是难点之一。就槲皮素-3-O-糖苷类化合物而言,除有区域 选择性问题外,糖苷端基的立体选择性问题使其合成更加复杂化,因此槲皮素-3-O- 糖苷的合成,往往步骤繁琐,收率低。本课题中,选择了3-O-甲基槲皮素,陆地 棉苷和槲皮素-3-O-(2G-葡萄糖)芸香糖苷3个典型的3-取代槲皮素类化合物作为合 成目标,探索相对简便的合成3-取代槲皮素衍生物的方法。本文首次以廉价的芦 丁为原料,简便地制备了7,3’,4’-O-三苄基槲皮素,在该化合物的3OH可选择性地 连接其它基团,是合成3-取代槲皮素衍生物的有用中间体。利用该中间体高收率 合成了3-O-甲基槲皮素和陆地棉苷,比文献报道的方法简单易行。研究中还合成 了槲皮素-3-O-(2G-葡萄糖)芸香糖苷的三糖片段,为合成带有复杂糖链结构的槲皮 素-3-O-糖苷奠定了基础。研究结果简述如下: 7,3’,4’-O-三苄基槲皮素的制备 芦丁经选择性苄基化和缓和酸水解,首次高 收率地得到了7,3’,4’-O-三苄基槲皮素。在该中间体中,由于5位羟基与4位羰基 存在强烈分子内氢键的缔合作用,因此进一步的烷基化或糖基化可选择性地发生 在3位羟基上。 3-O-甲基槲皮素的合成7,3’,4’-O-三苄基槲皮素与CH3I在K2CO3的催化下反 应,然后经Pd/C催化氢化,脱去苄基保护基,得3-O-甲基槲皮素,总收率76%。 陆地棉苷的合成 实验中先后尝试用三氯乙酰亚胺酯基和乙酰基作为活化基 团,在TMSOTf或BF3. Et2O催化下进行苷元和糖基的连接,均未成功。后采用 1-溴-2,3,4,6-四乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖与7,3’,4’-O-三苄基槲皮素反应,用K2CO3、 Ag2O或CTAB催化,均实现了7,3’,4’-O-三苄基槲皮素3位的苷化,收率分别为 51%、48%和85%。产物脱去乙酰基和苄基得陆地棉苷。 槲皮素-3-(2G-葡萄糖)芸香糖苷中的寡糖链的合成经以下步骤: 对甲氧基苯基-3-O-苄基-4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成 在无水 CH3COONa的催化下,葡萄糖与乙酸酐反应,制备了1,2,3,4,6-O-五乙酰基-β-D- 毗喃葡萄糖。产物以BF3.EtZO为催化剂,与对甲氧基苯酚反应,得到对甲氧基苯 基一2,3,4,6一O一四乙酞基一p一D一口比喃葡萄糖普,再经甲醇钠催化的甲醇解,得到对甲氧 基苯基一p一D一毗喃葡萄糖昔。该化合物在甲酸中与苯甲醛反应生成4,6位节叉保护 的产物,然后以BuZSnO调节和Bu浏一I一催化,与嗅化节反应,生成对甲氧基苯基 一3一O一节基一4,6一O一亚节基一p一D一砒喃葡萄糖昔和少量副产物对甲氧基苯基一2一。一节基 一4,6一O一亚节基一p一D一毗喃葡萄糖普,并且得到了分离。 对甲氧基苯基一2一O一(2,3,4,6一O一四节基一p一D一口比喃葡萄糖基升3一。一节基一p一D一毗喃 葡萄糖普的合成葡萄糖与甲醇在乙酞氯的催化下生成甲基一。一D一毗喃葡萄糖昔, 然后节基化、水解,得2,3,4,6一O一四节基一D一口比喃葡萄糖。进一步用DBU催化与三 氯已睛反应生成2,3,4,6一四节基一a一D一毗喃葡萄糖三氯乙酞亚胺酷。在一0 Oc的温度 和BF3.Et20催化下,该三氯乙酞亚胺酷与对甲氧基苯基一3一O一节基一4,6一O一亚节基 一p一D一毗喃葡萄糖营缩和,得到对甲氧基苯基一2一O一(2,3,4,6一口一四节基一p一D一毗喃葡萄 糖基3一。一节基一4,6一口一亚节基一p一D一毗喃葡萄糖昔的一对端基异构体。在缓和酸水解 的条件下,除去节叉保护基,生成对甲氧基苯基一2一O一(2,3,4,6一O一四节基一p一D一口比喃葡 萄糖基卜3一O一节基一p一D一毗喃葡萄糖普。 对甲氧基苯基一2一O一(z,3,4,6一O一四节基一p一D一毗喃葡萄糖基升3一O一节基 一6一O一(2,3,4一O一三乙酸基一Q一L一毗喃鼠李糖基卜p一D一毗喃葡萄糖普的合成鼠李糖与 醋酸配在毗陡的催化下,生成1,2,3,4一O一四乙酞基一Q一L一毗喃鼠李糖。用醋酸一脐选择 地除去端基的乙酞基,然后与大过量的三氯己睛在催化量DBU的存在下反应,生 成2,3,4一O一三乙酞基一a一L一砒喃鼠李糖三氯乙酞亚胺酷。进一步与对甲氧基苯基一3一0- 节基一2一O一(2,3,4,6一O一四节基一p一D一毗喃葡萄糖基卜p一D一毗喃葡萄糖昔偶合,生成对甲 氧基苯基一2一O一(2,3,4,6一O一四节基一p一D一叶七喃葡萄糖基卜3一0一节基一6一O一(2,3,4一O一三乙酞 基一二一L一口比喃鼠李糖基卜p一D一毗喃葡萄糖昔。 上述的中间体和目标产物经光谱鉴定结构正确,初步解决了3一取代懈皮素衍 生物合成中的区域选择性、立体选择性和糖基化方法的问题,达到了预期的目标。


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