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新神经递质胍丁胺作用的分子机制及其新靶点的研究

翁谢川  
【摘要】:胍丁胺作为一种新发现的神经递质,具有广泛的生物学功能和许多重要的药理学作用。我单位的研究证实,胍丁胺具有明显的抗炎症、抗焦虑、抗抑郁、抗肿瘤以及神经元保护作用等作用。但是,关于胍丁胺对细胞膜上电压门控性钠、钾、钙离子通道的作用情况尚不清楚。另外,在肿瘤、炎症、缺血、缺氧等许多病理条件下都伴随着pH值的下降而引起的酸感受离子通道(ASIC)的激活,胍丁胺是否发挥调节ASIC的功能也未见报道。 本实验以原代培养的新生大鼠海马神经元为标本,使用膜片钳全细胞记录技术,并采用了压力注射给药方法,观察了胍丁胺对电压门控性钠、钾、钙离子通道和ASIC的影响,为进一步阐明胍丁胺作用的分子机制和可能的新靶点提供实验依据。实验结果表明: 1.胍丁胺对大鼠海马神经元电压门控性钠、钾、钙离子通道的作用及其可能的受体机制 胍丁胺(500μM)对TTX敏感的钠、钾通道没有显著的作用。胍丁胺能以浓度依赖性和电压依赖性离子通道方式抑制钙电流,其IC_(50)为1.18±0.37μM。胍丁胺与育亨宾(10μM)合用时对钙电流抑制率没有明显的改变,与咪唑克生(10μM)联用时,胍丁胺对钙电流的抑制率明显的降低。 2.L-型钙通道α1C/β1B/α2δ亚单位在HEK-293细胞的功能表达及胍丁胺对其作用的研究 对HEK-293细胞上转染表达的功能性的L-型钙通道电流的电生理药理特性进行了分析:在药理学特性方面,L-型钙通道选择性拮抗剂维拉帕咪1μM能可逆的阻断该电流;维拉帕咪10μM可以对其进行不可逆的阻断。L-型钙通道选择性拮抗剂硝苯地平10μM可阻断电流;在通道的动力学上,L-钙通道在-40 mV时激活,反转电位在60 mV,L-钙电流衰减呈明显电压依赖性,半数失活电压为V_(1/2)=-2.48 mV,常数k=1.83。胍丁胺以浓度依赖性和电压依赖性方式抑制L-型钙电流,其IC_(50)值为50.86±13.59μM。 3.海马神经元表达的两种ASIC电流及胍丁胺与其同系物对两种电流的作用 在海马神经元上,我们首次发现存在着两种ASIC电流。首先,这两种电流在海马神经


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