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化学材料修饰紫杉醇的研究

卞丽红  
【摘要】:紫杉醇(paclitaxel,商品名taxol),是从红豆杉科红豆杉属植物短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中提取分离得到的,是一个复杂的二萜类化合物。它具有诱导和促进微管蛋白聚合抑制其解聚的作用,阻滞有丝分裂,抑制肿瘤细胞的分裂和增殖。对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多系统肿瘤都有良好的治疗效果。但紫杉醇是脂溶性的,几乎不溶于水,且半衰期短。目前使用的针剂采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇等体积混合稳定助溶,而Cremophor EL有严重副作用,临床使用不方便。本研究选用四种化学材料以不同方法修饰紫杉醇,以期增加紫杉醇的水溶性或制备紫杉醇的缓释微球/微囊,实现免用Cremophor EL或延长紫杉醇在血浆中的半衰期的目的。 采用化学材料聚乳酸和乙醇酸的共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA)和海藻酸钠制备了PLGA-paclitaxel微球以及海藻酸钠-paclitaxel微囊和微球,利用光学显微镜和扫描电镜对制备的微球和微囊进行了形态学的观察,用HPLC法测定紫杉醇在介质中的释放情况,用MTT法测定IC_(50),用荷瘤裸鼠实验评价体内抑瘤活性。采用化学合成的方法在紫杉醇的侧链上连接亲水性的聚乙二醇和乳糖,制备并纯化出PEG化的mPEG-paclitaxel和两种乳糖修饰的紫杉醇(TS1和TS2),通过~1H NMR以及红外光谱对产物进行了结构鉴定,对其水溶性、熔点以及体内外的抑瘤活性进行了初步的评价,并对乳糖修饰的紫杉醇对肿瘤细胞周期以及凋亡的影响进行了检测。 制备的海藻酸钠-paclitaxel微囊/微球形态较好,呈规则圆形,粒径均匀,平均粒径256μm。冷冻干燥后呈不规则球形,颗粒长径约100μm,表面形成皱襞。海藻酸钠-paclitaxel微囊载药量在25%左右,而海藻酸钠-paclitaxel微球不足10%。海藻酸钠微球与微囊均具有缓释作用,在体外均呈现明显的两相释放特点,海藻酸钠


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