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M受体拮抗剂手性分子的药理学研究

王丽韫  
【摘要】:目的:本研究旨在通过观察、分析M受体拮抗剂手性异构体[盐酸苯环壬酯(CPG)和去甲基苯环壬酯(DMCPG)]与其靶受体相互作用的分子机制,揭示可能存在的规律性变化和药理学作用特征,为开发优势异构体及先导化合物的合成提供必要的理论依据。方法:我们主要运用放射性配基结合实验和功能实验(抗腺体分泌、抑制平滑肌收缩、对戊巴比妥钠镇静催眠的协同作用)比较手性化合物间药理学作用差异,并建立M受体亚型稳定表达细胞模型,分析其亚型选择性作用机制。结果:(1)R(-)-CPG(K_i=46.49±1.27 nmol/l)与大鼠脑组织M的亲和性最强,R(-)-CPG和外消旋体CPG抗氧化震颤素致腺体的分泌作用(ED_(50)±95%CL值分别为:1.07±0.15和1.10±0.28mg/kg)和抑制肠管平滑肌收缩作用(pA_2值分别为:6.80和6.84)比较接近,中枢抑制作用以外消旋体最强。(2)R(-)-DMCPG与M受体的亲和力(K_i=763.75nM)最强,消旋体DMCPG与M受体间还表现出负协同关系(nH=0.421)。结合功能实验发现,DMCPG手性药物抗胆碱药理学作用较复杂,R(-)-DMCPG为优映体,R(-)-和S(+)-构像间存在相互作用。(3)经[~3H]NMS饱和实验确定稳定表达各受体亚型Bmax值分别为M_1为2110pmol/mg.pro,M_2为861 pmol/mg.pro,M_3为1127 pmol/mg.pro,M_4为1055pmol/mg.pro,M_5为1179 pmol/mg.pro。并经RT-PCR法进一步确证稳定表达体系的可靠。(4)R-CPG对M_1,M_3,的选择性强于M_2,M_4,M_5受体亚型。DMCPG对M_2,M_4受体亚型选择性略高于M_1和M_3,M_5受体亚型,R(-)-DMCPG表现出对M_4/M_2亚型间的选择性 结论:手性药物对映体是以独立的分子形式产生药理学作用,与M受体间存在立体选择性作用,与M受体亚型间存在一定的选择性作用。


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