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基于脂肪酸合成酶结构的减肥药物的设计、合成和筛选

王晓奎  
【摘要】:脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase, FAS)是脂肪酸合成过程中的关键酶,是近来发现的一个新的治疗肥胖症的靶标。研究表明,抑制FAS可以通过特异性调节,控制肥胖者失衡的食欲、增加外周组织能量耗散最终实现减肥作用,而且能避免心血管系统等的不良反应。 本课题通过同源模建方法构建了人FAS酶的酮脂酰合成功能域(KS)的三维结构。并将其与已知小分子底物C75进行了分子对接,通过对其结合位点的分析,设计并合成四大类八个母核的全新化合物83个。并通过分子对接方法对其进行了初步的活性预测。化合物的结构都经过~1H-NMR、~(13)C-NMR、MS和元素分析等确证。 完成了化合物的体外抑酶活性实验,结果表明有26个化合物在60μmol浓度下的抑酶活性强于阳性化合物C75,并有14个化合物的IC50值小于阳性对照。通过进一步的MTT法细胞毒性实验评价,优选出毒性较小、治疗指数(TC50/IC50)大于阳性对照的PHS10A、PHS10B、PMN11A、PMN11B、ME13A、S6、S8等七个化合物进行下一步的研究。其中,优选化合物S8的体内实验表明:它能有效地抑制体内脂肪酸的生物合成;显著地降低BALBc和DIO小鼠的体重、摄食量和下丘脑NPY的含量:S8还能显著的降低小鼠的体脂指数及血糖和胰岛素的水平。提示它具有进一步开发的潜力。 构效关系分析表明化合物预测的抑酶活性与实测值有较好的一致性。说明运用基于受体三维结构的计算机辅助技术,可以使药物设计更加理性化,减少盲目性,提高药物研究的效率。


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