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抗乙型肝炎病毒药物靶标的筛选和验证

杨静  
【摘要】:乙型肝炎病毒感染严重影响人类的健康和生命安全,目前没有特效防治方法。存在的关键问题在于HBV基因组较小,易发生突变,限制了靶向病毒的抗病毒药物的发展。最近的研究表明,抑制宿主细胞中某些蛋白的功能可以阻断病毒感染。与病毒基因组相比,人类基因组序列中可能包括更多与病毒复制有关的基因。应用DNA微阵列(芯片)技术系统分析宿主基因表达,是一种从宿主细胞中发现潜在抗病毒靶标的有效方法。因此,本课题旨在应用基因芯片技术筛选和验证宿主细胞内潜在的抗HBV药物作用靶标,为新型抗病毒药物的筛选奠定基础。 本研究首先制备了芯片通用型阳性对照,并对芯片的特性进行了简要分析,在此基础上制备了病毒感染相关基因表达谱芯片。应用此芯片比较了HepG2.2.15细胞与HepG2细胞表达谱差异,并研究了HepG2.2.15细胞经抗HBV药物干预前后细胞基因表达谱变化情况,筛选出在HBV感染后差异表达、而药物干预后表达逆转的基因,获得了可能的HBV感染关键分子。通过RT-PCR、Western印迹技术验证以及生物信息学分析发现ASGPR1、fibronectin可能成为肝细胞内潜在的抗HBV药物作用靶标。在此基础上,应用反义技术、配基、抗体、小分子化合物等途径抑制肝细胞中ASGPR1、fibronectin的表达或功能,发现HepG2.2.15细胞内HBV的复制受到明显抑制,为证明ASGPR1和fibronectin成为抗HBV药物作用靶点的可能性提供了有力证据。 综上所述,本研究通过筛选和初步验证确定ASGPR1、fibronectin可能成为抗HBV药物的新型作用靶点。


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