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液相色谱-离子阱质谱联用技术在胍丁胺、CTN-986和AGEs裂解剂代谢研究中的应用

王海龙  
【摘要】:液相色谱-离子阱质谱联用(LC/ITMS)由于具有多级质谱结构解析功能而在药物代谢研究中被广泛应用。候选化合物的体内代谢研究和体外早期代谢筛选是新药研发的关键过程。 胍丁胺具有镇痛、降低成瘾性、抗抑郁等作用,其乙酰化代谢产物报道较少。采用同相萃取法结合稳定同位素标记的LC-MS~n技术成功检出大鼠尿中胍丁胺及其乙酰化代谢产物,并进行了结构确认。黄酮苷类化合物具有抗抑郁等多种活性近年备受关注,但能否在血液中检测到完整分子存在争论。本文优化了实验方法,用紫外及LC-MS~n在小鼠血液和脑匀浆中检测到CTN-986原型,提示CTN-986能被小肠上皮细胞吸收。 建立了LC/ITMS研究AGEs裂解剂系列化合物的早期ADME筛选方法,稳定可靠,通量较高。67个化合物筛选结果表明:(1)系列化合物肝微粒体代谢稳定性较高,孵育残余量随时间变化呈现4种类型,除“急速下降型”外,其余60%化合物推荐进行后续研究;(2)噻吩环或硒吩环的存在可增加代谢稳定性;(3)caco-2细胞渗透率超过50%的化合物占57%,咪唑类化合物的渗透性明显优于噻唑类化合物,硒吩环取代苯环可改善其渗透性。 AGEs裂解剂系列化合物主要有2种质谱裂解方式:咪(噻)唑类以环间C-C和C-N断裂为主,咪唑并硒唑类以开环为主。咪(噻)唑类2位碳取代与否将得到明显不同的碎片离子基峰,表明裂解途径明显改变。利用所得图谱建立了相关化合物的电喷雾离子阱质谱数据库。


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