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M受体手性拮抗剂的立体选择性合成研究

韩翔宇  
【摘要】:M受体即毒蕈碱样乙酰胆碱受体,属G蛋白耦联受体,现已确认有5种亚型(M1-M5)。许多重大疾病如帕金森氏综合症、老年痴呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等与M受体的功能失调密切相关。目前临床使用的M受体拮抗剂由于缺乏受体亚型的选择性,引起广泛的毒副作用,极大地限制了疗效的发挥和临床使用。M受体手性拮抗剂分子对受体亚型的选择性和对组织器官的特异性不仅决定于其化学结构,更决定于其立体结构。因此,研究M受体拮抗剂分子的立体结构与药理活性的关系,对于提高M受体拮抗剂对受体亚型的选择性,降低毒副作用,具有重要的意义。 盐酸苯环壬酯(8021)和盐酸戊乙奎醚(8018)为我所开发的新型M受体拮抗剂。8021对位置性眩晕具有较好的治疗作用,其活性异构体为R构型。8018临床上用于有机磷中毒的治疗;研究表明8018具有M3/M1受体选择性,显示出治疗慢性阻塞性肺病的应用前景,其活性异构体为R构型异构体。然而到目前为止尚无立体选择性合成方法的报道。本文首次对8021、8018光学异构体的立体选择性合成方法进行了研究;并利用关键中间体手性α-叔羟基乙酸为结构单元设计合成了一系列新型M受体手性拮抗剂。本课题为国家自然科学基金资助项目。论文工作主要包括以下内容: 1、8021及8018立体选择性合成的研究运用不对称合成方法,以(R)及(S)-扁桃酸及环戊酮为起始原料,经缩合、还原等反应合成8021及8018共同的中间体手性α-叔羟基乙酸5(Scheme a);然后将手性α-叔羟基乙酸通过酯化及酯交换反应完成盐酸苯环壬酯(8021)光学异构体的合成(Scheme b);高效毛细管电泳测定其异构体的光学纯度大于99.9%。


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