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环磷酰胺、噻替哌诱导人支气管上皮细胞致癌性转化及相关机制的研究

袁素波  
【摘要】:抗癌烷化剂是人类与肿瘤斗争的有力武器。在获得药物正性抗癌效应的同时,化疗病人也承负了抗肿瘤药物尤其是抗肿瘤烷化剂的遗传毒作用所带来的严重后果……二次肿瘤的发生。临床流调资料表明:现在临床运用最广的环磷酰胺和一线抗癌药物噻替哌已对人类显示出了明显的二次肿瘤效应。既往对环磷酰胺致癌性和致癌机制的研究多集中于动物致癌实验和啮齿类动物成纤维细胞的体外转化实验。对噻替哌致癌性的研究就更滞后和缺乏系统性。大约80%的人类肿瘤起源于上皮组织,因此,建立以人类上皮细胞作为靶细胞的转化细胞模型,从细胞、染色体和分子层面进行化疗药物的致癌机制研究就成为药物毒理和致癌机制研究领域的重要课题。 本研究运用永生化人支气管上皮细胞(BEAS-2B)作为靶细胞,该细胞为正常人支气管上皮细胞转染腺病毒和SV40杂交病毒后永生化。试验观察了亚致死剂量的环磷酰胺、噻替哌处理后,细胞受两药细胞毒作用后的细胞存活、死亡和凋亡效应;受遗传毒作用引起的细胞转化效应;利用染色体G—显带技术、PCR—SSCP和序列分析技术、平行于细胞的转化进程,研究了BEAS—2B细胞转化过程中的染色体变异和癌基因抑癌基因突变情况,主要试验结果如下: 1.环磷酰胺、噻替哌处理细胞的存活和转化效应规律为:小剂量时呈现生长刺激性效应;大剂量时呈现细胞毒效应;亚致死剂量呈现细胞转化效应;噻替哌致BEAS-2B细胞的转化剂量在微克水平、环磷酰胺在毫克水平,噻替哌的细胞转化剂量接近IARC指定的阳性化合物3—MCA(3—甲基胆葸)的转化剂量,提示噻替哌为一强致癌原,而环磷酰胺的致癌效应弱于噻替哌。 2.以亚致死剂量的环磷酰胺处理永生化人支气管上皮细胞,首次建立了能在体外长期传代的转化细胞系BEAS-CP、BEAS-T,转化细胞呈现赘生复层生长、细胞周期中各期细胞百分比改变、软琼脂克隆形成率增高、超微结构呈现癌性增生图像。证实细胞已发生转化。 3.本文首次发现经环磷酰胺、噻替哌作用的BEAS—2B细胞可以生成转化型和非转化型的细胞克隆,提出了鉴别两者的光镜和超微结构形态特征。推测由其它理化致癌原引起的上皮细胞转化过程也存在这样两种类型的细胞克隆,而且转化型克隆的有无和细胞转化程度的差异可能与被检物致癌性的有无和致癌性强弱有关。


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