草酸铂神经毒性的临床与基础研究

【摘要】： 目的：草酸铂是新一代铂类衍生物，其在临床上对恶性肿瘤的治疗中发挥了良好的作用。草酸铂的剂量限制性毒性为外周神经毒性，草酸铂引起的神经毒性导致明显的不适，影响了患者的生活质量，而且可能伴有明显的功能障碍。针对草酸铂神经毒性机理的不同假说，进行了不同防治方法的研究与尝试，有研究表明草酸铂治疗过程中合用钙镁合剂对防治神经毒性有效。本研究对钙镁合剂防治草酸铂神经毒性的临床效果以及草酸铂神经毒性的机理作初步研讨。 方法：本研究包括临床随机对照研究和实验研究两部分，(1)选取2004年6月至2007年4月期间在军事医学科学院附属医院消化道肿瘤内科采用草酸铂治疗的肿瘤患者，随机分组，研究临床应用钙镁合剂防治草酸铂神经毒性的效果；(2)应用膜片钳实验技术，研究草酸铂细胞外和细胞内给药对大鼠脊髓背根神经节细胞膜上钠离子通道电流的影响。 结果：临床使用草酸铂导致了近90％的患者不同严重程度的神经毒性症状产生，而且神经毒性的出现及其严重程度存在剂量效应关系。无神经毒性症状的病例全部集中在低、中累积剂量组；Ⅱ度及以上神经毒性症状病例全部集中在中、高累积剂量组，差异明显(P＜0.001)；在加用钙镁合剂组的患者中，无论是轻度的、急性的神经症状(特别是肢端麻木或感觉减退和口腔咽喉部位感觉异常)，还是麻木症状长时间持续、精细动作障碍的Ⅱ-Ⅲ度毒性症状，发生率与对照组相比均有明显降低(P＜0.05)；对照组中有不能耐受神经症状的病例，经即时加用钙镁合剂后，症状缓解明显，之后可以继续化疗疗程。钙镁合剂的应用明显改善了出现神经症状患者治疗过程中的生活质量。草酸铂细胞内给药抑制了大鼠脊髓背根神经元细胞电压门控钠离子通道电流，大、中、小三类细胞在给药5分钟、10分钟和15分钟的钠离子电流振幅与给药前相比较都有明显降低(p＜0.05)，小细胞给药后不同时间点的钠离子电流振幅抑制率明显大于同期大细胞和中细胞的抑制率，对小细胞的抑制作用明显高于大细胞和中细胞(p＜0.05)。 结论：草酸铂可以导致神经毒性症状的产生，神经毒性的发生率及其严重 程度存在剂量效应关系；钙镁合剂防治草酸铂神经毒性效果明显，其应用也能明显改善治疗过程中有神经症状的患者的生活质量；草酸铂细胞内给药抑制了大鼠脊髓背根神经元细胞电压门控钠离子通道电流，而且对小细胞钠离子通道电流的抑制作用明显高于大细胞和中细胞。