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1.中国人群UGT1A基因多态性与伊立替康毒性的相关性研究 2.贝伐单抗联合SN-38抑制大肠癌和血管内皮细胞增殖及其机制研究

王岩  
【摘要】: 氟尿嘧啶(5FU)在过去40余年一直是治疗晚期大肠癌的主要药物,上个世纪末随着化疗新药草酸铂和伊利替康(CPT-11)的出现,它们分别与5FU联合组成的以草酸铂为主的方案(FOLFOX)和CPT-11为主的方案(FOLFIRI),已经成为目前治疗大肠癌的主要方案。进入二十一世纪,随着靶向EGFR和VEGF的分子靶向药的出现,使大肠癌的治疗增加了新的选择。但是,如何为患者选择合理、有效的方案,避免无效治疗或过度治疗带来的毒副反应和经济负担,是肿瘤内科面临的重要问题。本研究课题围绕上述问题进行了初步探讨。 第一部分研究对CPT-11为主的化疗方案的毒性问题进行了研究。由于文献报道CPT-11的特异性不良反应3~4度迟发性腹泻发生率较高,我国早期开展的CPT-11临床研究中,也曾发生因严重迟发性腹泻导致死亡的病例。因此,长期以来CPT-11方案在我国多用于二线治疗。但我们在临床应用中发现,CPT-11在中国患者中引起严重迟发性腹泻的比例明显少于欧美的报道。因此,我们总结了中国大肠癌患者应用CPT-11为主的化疗方案的毒性反应,并通过对个体和群体的基因组学差异分析,寻找与药物毒副反应相关的基因变异,评价了中国人群UGT1A基因多态性与CPT-11毒性的相关性。方法为2005年9月到2007年2月收集100名健康志愿者和70例晚期大肠癌患者的外周血,提取基因组DNA,PCR法扩增目的基因片段,直接测序法分析UGT1A基因多态性,并与大肠癌患者应用CPT-11的毒性进行相关性分析。结果,70例晚期大肠癌患者的3~4度中性粒细胞减少发生率为20.0%(14/70);2~4度迟发性腹泻发生率为22.9%(16/70),其中3~4度迟发性腹泻率仅为5.7%(4/70)。UGT1A1*28的野生基因型TA6/6患者的2~4度迟发性腹泻发生率为15.7%,低于TA6/7和TA7/7基因型的患者(P=0.027)。健康人群和大肠癌患者UGT1A基因家族中各个基因多态性的分布无差别。结论是UGT1A1*28的野生基因型TA6/6在中国人中分布频率较高,这也是CPT-11为主方案治疗晚期大肠癌发生严重迟发性腹泻较少的原因。 第二部分探讨了靶向VEGF的单抗与化疗联合的机制。自1971年Folkman提出实体瘤的生长和转移依赖于新生血管形成这一观点以来,抗肿瘤血管形成已成为肿瘤治疗的新策略。依据这一策略设计的靶向血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗的问世,使大肠癌的治疗进入了新的时代。由于贝伐单抗与CPT-11+5FU联合显著改善了大肠癌患者的近期疗效和远期生存,目前该药与化疗联合已被国际大肠癌治疗指南推荐为一线方案应用于临床。然而,贝伐单抗与传统化疗药物联合的机制如何?以什么样的方式联合最合理?诸如此类问题还未完全明确,大量临床前及临床研究仍在继续探索中。因此,我们在体外实验中探讨了贝伐单抗与CPT-11的活性代谢产物SN-38联合,抑制细胞增殖的作用机制及其联合方案的优化。方法是在缺氧条件下将贝伐单抗与SN-38作用于人结肠腺癌细胞LoVo和血管内皮细胞ECV304,以MTT法检测不同方案对细胞增殖的抑制作用,采用RT-PCR法分析药物作用后缺氧诱导因子1α(HIF-1α)及血管内皮生长因子(VEGF)mRNA表达水平变化,用Western blot法分析HIF-1α蛋白表达在药物作用后的变化,ELISA法检测细胞培养液上清中VEGF的浓度变化。并进一步通过Western blot法观察药物对PI3K/AKT通路和MAPK通路的作用,分析两药联合的作用机制。结果发现贝伐单抗联合SN-38的序贯方案较同时用药对肠癌细胞和内皮细胞的增殖抑制更强,且以先SN-38后贝伐单抗的顺序协同效果最好。HIF-1α和VEGF的表达水平随缺氧时间的延长而升高,贝伐单抗与SN-38同时作用可显著抑制这两个基因的表达,这与两药对MAPK通路的协同抑制有关。由此,我们得出这样的结论:一、与表皮生长因子(EGFR)靶向药物联合化疗的研究结论相似,VEGF靶向药物与化疗药的联合效应也是方案依赖性的;二、VEGF靶向药物理论上作用靶标在VEGF,但实际上其与化疗联合是通过调控HIF-1α和MAPK通路发挥协同作用,说明靶向药物与化疗的联合机制研究不仅仅限于药物对靶标分子的影响,还应该考虑其它作用机制。三、作为多种生长因子的下游关键分子的MAPK具有重要意义,不仅受到EGFR靶向药物的调控,也是VEGF靶向药物和化疗药物的作用靶点,这为今后将EGFR、VEGF等不同类型靶向药物联合应用提供了初步理论依据。 总之,本研究从群体遗传学的角度发现了中国人应用CPT-11腹泻较少的原因,为中国大肠癌患者的更有效的应用CPT-11为主方案提供了理论依据。在此基础上,初步探讨了贝伐单抗与CPT-11联合的作用机制,提出了靶向药物研究的新思路,发现了两药联合的最佳方案,为临床更好的使用价格昂贵的靶向药物做了初步探讨。


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