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SOX4参与了DNA损伤反应中p53的激活

潘欣  
【摘要】: DNA损伤反应(DDR)是人体抵御肿瘤恶性增殖的重要防御机制,DDR组分的突变与肿瘤发生密切相关。抑癌蛋白p53,DDR中最重要的中枢信号分子,在人类肿瘤中有大约一半为缺失或突变。SOX4在许多肿瘤细胞中高表达,但是它在肿瘤发生发展中发挥的作用机制至今很不明确。 本项研究中,我们首先在肿瘤细胞中检测了DNA损伤反应中SOX4的表达情况。结果表明DNA损伤信号能诱导SOX4的表达,并且这种SOX4的诱导并不依赖于p53。值得注意的是,我们通过Western blot、荧光素酶报告系统和染色质免疫沉淀证明敲低SOX4的表达影响DNA损伤反应中p53的激活。进一步,我们通过体内体外的GST pull-down和免疫共沉淀实验证明SOX4能与p53发生相互作用,Mapping实验还表明SOX4和p53各有两段结构域与对方结合。通过荧光素酶报告系统我们采用不同的p53报告基因证明SOX4能特异地增强p53的转录活性,并且SOX4这种对p53活性的上调依赖于二者的相互作用。进一步我们发现SOX4能促进p53蛋白稳定性,延长p53蛋白质的半衰期。SOX4通过减弱p53和Mdm2的相互作用而抑制Mdm2介导的p53泛素化降解和出核,从而稳定p53蛋白质。SOX4对p53激活作用具有重要生理意义,因为SOX4促进p53依赖的细胞周期G1期阻滞,细胞凋亡。克隆形成实验和裸鼠成瘤实验进一步表明,SOX4具有以p53依赖的方式抑制肿瘤增殖的效应。 SOX4在肿瘤发生发展过程中发挥作用的分子机制至今不明确,我们的研究证明SOX4能结合并调控重要抑癌蛋白p53,这不仅为今后更深入地研究SOX4在肿瘤发生中的作用提供了可靠的线索,同时,我们鉴定的SOX4作为DNA损伤反应中一个新的p53调节蛋白也丰富了人们对复杂的p53调控网络的认识。


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