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胆碱酯酶抑制剂中毒致循环衰竭救治新药宾赛克嗪的药代动力学以及新衍生物药理学的评价

刘念  
【摘要】: 我国是一个农药生产和使用的大国,每年约有10万例急性有机磷中毒患者。其三大死亡原因是呼吸衰竭、循环衰竭和惊厥。在救治失败的患者中,循环衰竭是目前救治失败主要死亡的原因之一。因此研发能有效对抗胆碱酯酶抑制剂(ChEI)中毒所致循环衰竭的新型抗毒剂有重大的现实意义。 本室系列的研究发现神经性N受体参与胆碱酯酶抑制剂的中毒反应[2,4,6-7],在基础上发现了兼具拮抗M和N受体作用的二苯羟乙酸衍生物宾赛克嗪,已在神经毒战剂诱发犬循环衰竭模型,敌敌畏、对硫磷诱发大鼠循环衰竭模型以及失血性休克、感染中毒性休克和犬心源性休克模型上,证实其针对胆碱酯酶抑制剂中毒引发的循环衰竭具有速效、选择性的救治效果。 为进一步研制开发宾赛克嗪,采用HPLC法测定宾赛克嗪在大鼠上的血药浓度-时间曲线以及组织分布。肌肉注射宾赛克嗪表现为二室模型,药物吸收速度快,各组给药后30s即可测到血药含量。测定药理剂量(0.5、2和8mg/kg)下三个剂量下的血药浓度-时间曲线,显示AUC、Cmax与剂量呈正比,表明宾赛克嗪在大鼠体内没有蓄积作用。肌肉注射宾赛克嗪2mg/kg后,各组织于1min时均已检出,肺是宾赛克嗪分布最多的器官。 本研究对进一步合成的18个新的二苯羟乙酸衍生物,以宾赛克嗪为对照,通过重要药理学参数进行评价,包括槟榔碱诱发小鼠震颤和流涎作用,烟碱诱发小鼠惊厥作用,敌敌畏中毒导致小鼠死亡,以及在离体回肠上的乙酰胆碱收缩效应进行分析,并考察18个二苯羟乙酸衍生物对敌敌畏所致循环衰竭的救治作用,以期寻找更佳的抗毒药物。 结果发现,宾赛克嗪和衍生物1抗敌敌畏诱发的小鼠致死作用较好;宾赛克嗪、衍生物1、18对中枢及外周M受体均有较强的拮抗作用;宾赛克嗪对中枢N受体有较强的拮抗作用。在离体豚鼠回肠抗M、N受体实验中,宾赛克嗪、衍生物1抗M作用略强于其它衍生物。宾赛克嗪、衍生物5和衍生物10抗N作用略强于其它衍生物。宾赛克嗪、衍生物1和18抗敌敌畏诱发大鼠循环衰竭的效果较好。


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