收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

神经颗粒素在睡眠剥夺损害认知功能中的作用及机制研究

张娜  
【摘要】: 持续性工作状态所导致的睡眠剥夺(Sleep Deprivation, SD)对人的认知功能及工作能力的影响,一直是现代预防医学及许多行业(如航空、航海、救援、运输、医疗等)所关注的问题。国内外大量研究表明,SD损害认知功能,导致学习、记忆能力下降,反应迟钝,注意力分散,定向障碍,出现幻觉等,但其具体的神经生物学机制尚未完全阐明。神经颗粒素(Neurogranin, Ng)是近年来发现的脑特异性蛋白质,在脑内主要分布于海马、前额皮层、纹状体和杏仁核等与认知功能高度相关的重要脑区。作为突触后蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)的作用底物和Ca2+敏感性钙调蛋白(calmodulan, CaM)结合蛋白,Ng主要通过调控Ca2+和CaM依赖性酶包括Ca~(2+) -CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ(Ca~(2+)-calmodulin dependent protein kinaseⅡ, CaMKⅡ)等,参与学习记忆过程。大量研究报道,Ng是参与调控学习记忆过程的一个重要蛋白,参与了学习记忆过程中起核心作用的信号转导以及突触可塑性的主要调控环节。为此,本课题从Ng及其信号转导途径入手,探讨Ng在SD损害认知功能过程中的变化及其在信号转导途径中是否发挥着重要的调控作用。 本课题以大鼠为研究对象,对其进行24h、48h和72h SD。利用旷场实验观察大鼠在SD前、后的神经行为改变,以脑立体定位电生理法测量大鼠海马齿状回长时程增强效应(long-term potentiation, LTP)。通过实时荧光定量PCR、Western blot、免疫组化等技术对Ng与SD损害认知功能的关系进行深入研究。由于Ng的基因表达受维生素A(Vitamin A, V A)的活性代谢物-视黄酸(retinol acid, RA)和甲状腺激素(Triiodothyronine, T3)的调控,因此本研究观察了外源性补充RA和T3在预防和减轻SD损害认知功能中的作用,进一步印证Ng在SD损害认知功能中的作用。因此本研究的主要内容包括三部分:一、SD对大鼠神经行为和认知功能的影响;二、Ng在SD损害认知功能中的作用;三、上调Ng的表达在减轻SD损害认知功能中的作用。在第一部分和第二部分实验中以雄性Wistar大鼠为实验动物,大鼠适应环境1周后,随机分为3组:即24h,48h和72h实验组,每组再分为睡眠剥夺组(SD组)和对照组(C组)。利用睡眠剥夺箱对大鼠进行SD。在第三部分实验中,实验动物随机分为4组:即72h对照组(72h C组)、72h睡眠剥夺+生理盐水组(72h SD组)、72h睡眠剥夺+RA组(72h SD+RA组)、72h睡眠剥夺+T3组(72h SD+T3组)。干预组的大鼠于SD前一天开始腹腔注射RA或T3 (150μg/kg),1次/天,持续4天。 研究结果将有助于进一步阐明SD损害认知功能的机制,为深入开展防治措施的研究提供理论借鉴,开拓新思路。主要研究结果如下: 一、SD对大鼠神经行为和认知功能的影响 旷场行为实验中,24h和48h SD后大鼠站立次数显著增加(P0.05)、穿行格数有增加趋势,表明大鼠自发行为和探究活动增加,中枢神经系统的兴奋性增强,呈现早期焦虑症状。随SD时间延长至72h后,大鼠穿行格数显著降低(P0.05),表明神经系统的兴奋性由增强转为抑制。 高频刺激前,SD组和C组的群峰电位(Population spike, PS)幅值无显著性差异(P0.05)。高频刺激后,两组PS峰幅值均明显升高,出现LTP。24h、48h和72h SD组的PS峰增加幅度较相对应的C组均明显降低(P0.05),提示SD对海马神经突触可塑性和神经元兴奋性产生了明显的损伤作用,学习记忆能力下降。 二、Ng及其信号转导途径在SD损害认知功能的作用 N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)是广泛分布于中枢神经系统的谷氨酸敏感性离子通道受体。NR1为功能亚单位,是NMDA受体的必需组分;NR2是调节亚单位,调节受体功能和活化水平。大鼠海马NR1 mRNA水平在24h和48h SD后有降低趋势,72h SD后较C组显著降低(P0.05);NR2A mRNA水平在48h SD后有降低趋势,72h SD后显著降低(P0.05);在24h、48h和72h SD后,海马NR2B mRNA水平与C组比无统计学差异。大鼠前额皮层NR1和NR2A mRNA水平在24h SD后均未见改变,在48h和72h SD后都表现出降低的趋势,其中NR2A mRNA在72h SD后较C组显著降低(P0.05);在24h、48h和72h SD后,前额皮层NR2B mRNA水平都未发生改变。表明SD可以使大鼠海马和前额皮层NR1和NR2A mRNA表达水平降低,且随着SD时间的延长,降低更为明显。 大鼠海马Ng mRNA以及蛋白表达水平在SD24h、48h和72h后,较C组均显著降低(P0.05);在SD24h和48h后,大鼠前额皮层Ng mRNA以及蛋白水平较C组有降低趋势,在SD72h后显著降低(P0.05)。同时,海马PKC和CaMKⅡmRNA水平在SD 48h和72h后显著降低(P0.05);前额皮层PKC和CaMKⅡmRNA水平在72h SD后显著降低(P0.05)。结果提示:SD可能通过影响中枢重要脑区中以Ng为上游调控子的信号转导通路,损害机体的学习记忆功能。 三、上调Ng的表达在减轻SD损害认知功能中的作用 外源性补充RA和T3的大鼠海马和前额皮层中Ng蛋白水平均显著升高(P0.05),且与C组无显著性差异。旷场行为实验中,腹腔注射RA和T3的SD组站立次数有增多趋势、穿行格数为显著增加(P0.05),接近C组的水平;其PS峰升幅较SD组显著增高(P0.05; P0.01),并且与C组无显著性差异。提示RA和T3通过上调Ng表达,明显消除或减轻了SD对海马神经突触可塑性和神经元兴奋性的损伤作用。同时进一步证实了Ng在SD损害认知功能中的重要作用。 总之, SD可能通过影响中枢重要脑区中以Ng为上游调控子的信号转导通路,损害机体的学习记忆功能。因此,Ng可作为改善SD损害认知功能的药物作用靶点,对提高工作效率,保护职业人群健康,具有重要的意义。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 解恒革;王鲁宁;;睾酮对老年男性认知功能的影响[J];中国卒中杂志;2006年10期
2 林甲宜;刘加和;刘献华;顾东方;;复方丹参滴丸治疗对糖尿病合并冠心病患者认知功能的影响[J];中国新药杂志;2009年13期
3 李晨虎;沈文龙;饶顺曾;;社区老年人群不同认知功能的心理状况分析[J];中国老年学杂志;2009年16期
4 高立霞,周树舜,王晋川;苯妥英钠和卡马西平对癫痫患者认知功能的影响[J];四川大学学报(医学版);1993年03期
5 隋因;老年男性应用抗焦虑药可使认知功能受损[J];药物流行病学杂志;1996年01期
6 刘同想,刘福寿,何学军,庞素芳;老年人认知功能与血压、血脂及自由基代谢测定[J];中国心理卫生杂志;1998年06期
7 张新凯,李春波,张明园;社区老年人认知功能的动态变化[J];中国临床心理学杂志;2000年03期
8 黄文;多巴胺与认知功能[J];国外医学.精神病学分册;2001年04期
9 黄文,周华东,陈曼娥;多巴胺与认知功能[J];中华老年心脑血管病杂志;2001年02期
10 白姣姣,冯秀卿,范建群;老年人认知功能对其生活功能影响的调查分析及对策[J];上海护理;2001年01期
11 王文玲!200090,李秀英!200090,郑琰婷!200090,丁华!200090;对住院精神分裂症患者认知功能障碍的相关因素分析[J];四川精神卫生;2001年03期
12 张映琦,周华东,李敬诚,王延江,高长越,何洪波,邓娟;重庆市老年人认知功能障碍的社区调查[J];重庆医学;2002年10期
13 顾爱明,黄菊明;急性缺血性脑卒中认知功能预测方法对比分析[J];河南实用神经疾病杂志;2003年01期
14 许丕江,李作佳,王力刚;吡拉西坦改善慢性精神分裂症患者认知功能的临床研究[J];山东精神医学;2003年01期
15 闫国庆;病毒性脑炎的早期诊治对认知功能的影响[J];实用心脑肺血管病杂志;2004年02期
16 张巧俊,谢璇,向丽,王俊宏,金玉坤,赵萍;糖尿病患者认知功能障碍及其相关因素的分析[J];临床神经病学杂志;2004年03期
17 李玉,宋爱美 ,褚惠英;探讨心理护理对慢性精神分裂症认知功能的影响[J];中国健康心理学杂志;2004年04期
18 张深山,李乐华;阿尔茨海默病与血管性痴呆患者认知功能的比较研究[J];中国临床心理学杂志;2004年03期
19 姚晓东,孙黎,袁孝蓉;新抗癫癎药影响认知功能的研究进展[J];中南药学 ;2004年04期
20 唐可欣,王凤斌,王金光;癫痫儿童的认知功能状况与事件相关电位变化研究[J];中国优生与遗传杂志;2004年04期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 王伟;傅建明;顾旭东;姚云海;金敏敏;李岩;;头皮针刺结合认知训练对急性期脑卒中患者认知功能的疗效观察[A];中国康复医学会第十三届全国脑血管病康复学术会议会议指南[C];2010年
2 刘可智;梁雪梅;于鲁璐;王岚;宋美;许顺江;安翠霞;王学义;;河北省老年人认知功能与睡眠障碍的相关研究[A];中国心理卫生协会第六届学术研讨会暨第二届全国心理咨询师大会论文集[C];2011年
3 皇红霞;;老年人高血压与认知功能相关性研究[A];第10次全国精神病学术交流会暨《中国民康医学》创刊20周年庆典论文汇编[C];2008年
4 王伟;傅建明;金敏敏;;头皮针刺结合认知训练对急性期脑卒中患者认知功能的疗效观察[A];2011年浙江省物理医学与康复学学术年会暨康复新进展学习班论文汇编[C];2011年
5 温志波;舒斯云;包新民;吴永明;;边缘区损伤与认知功能下降的关系初探(附20例报告)[A];首届全国功能神经影像学和神经信息学研讨会论文汇编[C];2003年
6 张丽华;陈立荣;胡德强;冯梅梅;;抽动-秽语综合征患儿认知功能与事件相关电位P_(300)的相关性[A];中华医学会第七次全国神经病学学术会议论文汇编[C];2004年
7 闻吾森;赵妙林;单才华;郑秋娟;王文香;徐云峰;;萧山区百岁老人认知功能与血压等生理指标的关系[A];2008年浙江省心身医学学术年会暨灾后心理救援专题研讨会论文汇编[C];2008年
8 陈策;高成阁;马现仓;杨小波;王崴;李雅妹;李强;亢万虎;;女性抑郁症认知功能及临床特点研究[A];中华医学会精神病学分会第九次全国学术会议论文集[C];2011年
9 谢素珍;马永兴;;老年认知功能MMSE生理性增龄变化[A];2009全国抗衰老与老年痴呆学术会议论文汇编[C];2009年
10 程道梅;蒋与刚;黄承钰;孔海燕;庞伟;杨红澎;;高同型半胱氨酸血症中老年人的MTHFR多态性、血清维生素状况及认知功能[A];膳食变迁对民众健康的影响:挑战与应对——第二届两岸四地营养改善学术会议学术报告及论文摘要汇编[C];2010年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 任力杰;抑郁症及其认知功能的事件相关电位、脑形态学及功能影像学的时空模式研究[D];南方医科大学;2010年
2 吕晓明;依达拉奉对心脏手术患者术后认知功能的影响[D];山东大学;2012年
3 田首元;静脉麻醉药对老龄大鼠认知功能的影响及海马的比较蛋白质组学研究[D];中国协和医科大学;2010年
4 常晓慧;组分中药金智达对认知功能的改善及其相关机制的研究[D];大连医科大学;2012年
5 林志诚;基于静息态功能核磁共振探讨卒中后认知障碍以及针刺百会改善卒中后认知功能的机制研究[D];福建中医药大学;2014年
6 占世坤;立体定向外科手术对难治性强迫症认知功能的影响及干预措施[D];山东大学;2012年
7 郭军红;海马微血管低密度脂蛋白受体相关蛋白的表达与认知功能相关性的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2004年
8 吴东宇;脑电非线性分析在认知功能研究和麻醉深度监测中的应用[D];中国人民解放军军医进修学院;2005年
9 谭立文;分裂症一级亲属认知功能、阴性症状及5-HT浓度和受体基因多态性研究[D];中南大学;2004年
10 樊双义;连续作业与睡眠剥夺对认知功能的影响及机制研究[D];第三军医大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 陆月华;试构领属小句的认知功能模式[D];南京师范大学;2004年
2 金鑫;老年高血压患者认知功能与微量白蛋白尿的关系[D];河北医科大学;2010年
3 吴庭书;苯巴比妥治疗对学龄期癫痫患儿认知功能的影响及相关因素分析[D];昆明医学院;2010年
4 赵莉;抑郁症患者认知功能、社会功能的相关研究[D];大连医科大学;2004年
5 李斌;强迫症认知功能的家系研究[D];四川大学;2005年
6 李丽萍;术后疼痛与老年患者术后早期认知功能的关系[D];第三军医大学;2010年
7 王刚;精神分裂症病人IVA持续操作测试的对照研究[D];山东大学;2005年
8 刘先凤;从认知角度看英文广告中的隐喻[D];中国海洋大学;2009年
9 张香如;维持性血液透析患者的心理状况与生活质量及认知功能的相关研究[D];安徽医科大学;2011年
10 庞爱兰;联合治疗对缺血性卒中患者脑功能重建的影响[D];昆明医学院;2005年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 记者 唐闻佳;缺觉易损伤孩子认知功能[N];文汇报;2011年
2 严毅梅 译;成年人补充抗氧化剂有益认知功能[N];中国食品报;2011年
3 张超群;范晓莉;认知功能与脑结构测量有相关性[N];中国医药报;2005年
4 郑莉丽;卒中后痴呆易误诊[N];健康报;2005年
5 记者 刘莉;应加大脑认知领域研究力度[N];科技日报;2010年
6 广林;慢性病可加快老人“变傻”[N];大众卫生报;2000年
7 庄愉;钙通道阻滞剂可影响老年人的认知功能[N];中国医药报;2001年
8 老添;动脉支架植入可改善中风患者认知功能[N];医药经济报;2006年
9 ;揭示大脑奥秘[N];科技日报;2003年
10 白冰;德肯定胆碱酯酶抑制剂对AD的疗效[N];中国医药报;2007年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978