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伊立替康联合氟尿嘧啶治疗晚期结直肠癌的疗效和毒性的预测研究

徐建明  
【摘要】: 伊立替康(CPT-11)联合5-氟尿嘧啶(5FU)是治疗晚期结直肠癌的两个主要化疗方案之一。但在欧美高加索人种中表现的不良反应包括重度迟发性腹泻和中性粒细胞减少,影响了这一方案在中国的应用。我们课题组在前期的临床研究中发现,中国汉族人使用这一方案的重度迟发性腹泻的发生率明显低于欧美的,从而提出这种差异的原因可能与人种有关。由于尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶(UGT1A1)、胸苷酸合成酶(TS)分别是与CPT-11和5FU的疗效、毒性及药代相关的重要分子标志物,通过对这些分子标志物的基因多态性,以及不同基因型患者药代的研究,可能发现中国人应用这一方案与国外存在差异的原因,以指导临床治疗的个体化。 为了评价CPT-11联合5FU治疗晚期结直肠癌的疗效、毒性与TS、UGT1A1基因多态性的关系,以及不同基因型患者药代动力学的差异,我们分析了中国结直肠癌患者应用CPT-11联合5FU方案的临床疗效、毒性和生存结果;采集患者的外周血,提取基因组DNA,分别采用直接测序法和限制性片段长度多态性法(RFLP)分析了UGT1A、TS的基因多态性;比较了不同基因型与疗效、毒性和药代动力学的差异。2005年9月至2009年4月,共138例晚期结直肠癌患者接受CPT-11联合5FU方案治疗。其中132例可评价毒性,113例可评价疗效,112例随访到肿瘤进展及死亡时间。中位年龄为52(26~81)岁,男性占63.0%。所有患者均接受CPT-11联合5FU方案化疗。其中,IFL方案9例,IFL+贝伐单抗方案20例,FOLFIRI方案108例,CPT-11单药方案1例。一线治疗占43.5%,二线占38.4%,三线以上占18.1%。结果临床完全缓解(CR)2例,部分缓解(PR)20例,稳定(SD)66例,进展(PD)25例,总有效率19.5%。中位疾病进展时间(TTP)5.6个月(95% CI 3.9~7.3),中位总生存时间(OS)17.0个月(95% CI 11.9~22.1)。3~4度中性粒细胞减少的发生率为29.5%;3~4度迟发性腹泻的发生率为17.4%。其中FOLFIRI方案的3~4度中性粒细胞减少和迟发性腹泻的发生率分别为21%和10%。 我们分别检测了136例患者的UGT1A1基因多态性、125例的TS基因多态性。与报道的高加索人种的基因多态性相比,中国汉族人UGT1A1基因的分布存在显著差异。其中,中国人UGT1A1*28的TA6/6基因型分布频率明显高于白种人(69.9% vs. 45.2%,P=0.002)。与TA6/7、TA7/7基因型相比,TA6/6基因型患者的有效率略低(17.9% vs.24.2%,P=0.303),但TA6/6与TA7/7基因型相比,2~4度迟发性腹泻的发生率明显降低,(27.8% vs.100%,P0.0005),TA6/6基因型与TA7/7基因型相比,3~4度中性粒细胞减少的发生率也较少(25.6% vs.62.5% P=0.085),其中,不同基因型之间4度中性粒细胞减少的发生率差异显著(P=0.043)。UGT1A1*6位点的基因在高加索人种尚未发现有变异。但中国人野生基因型G/G与变异的A/A基因型相比,患者的有效率有降低的趋势(15.7% vs.26.8%,P=0.121),但2~4度迟发性腹泻的发生率(31.2% vs.40.0%,P=0.609)则无明显差异。UGT1A1*28和UGT1A1*6位点基因分布与高加索人种的差异,在一定程度上解释了中国人应用CPT-11联合5FU毒性及有效率均偏低的原因。但这两个基因多态性对于TTP和OS均无显著影响。UGT1A1*28对疗效预测的敏感性为13.0%,特异性为94.3%;对腹泻预测的敏感性为22.9%,特异性为100%;对中性粒细胞减少预测的敏感性为13.2%,特异性为96.7%。 由于TS的表达水平与5-FU单药治疗结直肠癌患者的疗效和预后有关,评价联合治疗方案的疗效,应该分析TS基因的多态性。我们依据TS基因5'-UTR串联重复序列对mRNA转录活性的影响,由高到低分别为3G/3G纯合子、含3G的杂合子、不含3G的基因三组,它们的分布频率分别为16.1%、22.6%、61.3%。三组中以3G纯合子组的有效率最低,为17.6%;3~4度腹泻发生率无统计学(15.8% vs.20.8%,P=0.974),中性粒细胞减少与基因型无关。如果将不含3G的TS基因型分别与TA6/6或TA7/7结合分析时,有效率无显著差异(13.6% vs.33.3%,P=0.154);3~4度中性粒细胞减少的发生率也无显著差异(30.0% vs.50.0%,P=0.582);而2~4度迟发性腹泻的发生率则存在显著差异(34.0% vs.100.0%,P=0.019)。结果提示,可能对于TS高表达的患者,在5-FU的基础上,通过联合CPT-11可以提高疗效。UGT1A1*28结合TS对疗效预测的敏感性为8.3%,特异性为95.9%;对腹泻预测的敏感性为14.8%,特异性为100%;对中性粒细胞减少预测的敏感性为9.5%,特异性为96.0%。上述预测方法虽然特异性较好,但敏感性低。 依据UGT1A1*28基因型不同,我们对34例患者进行了CPT-11药代动力学研究。结果发现UGT1A1*28的多态性会显著影响CPT-11的药代参数。其中TA7/7基因型的CPT-11、SN-38的AUC均较高,而SN-38G/SN-38的AUC比值也明显低于其它基因型(P=0.048)。这提示我们,对于易发生不良反应的TA7/7基因型患者,应调整CPT-11的剂量,可能在不降低疗效的前提下,减少不良反应。或者说,对于TA6/6基因型,有可能通过适当增加CPT-11的剂量来提高疗效。 综上所述,中国人UGT1A1基因型分布与高加索人种存在显著差异,是中国患者以CPT-11联合5FU方案治疗晚期结直肠癌毒性降低的主要原因。UGT1A1*28的基因多态性影响CPT-11联合5FU方案的药物代谢、有效率和2~4度不良反应发生率,但TS基因多态性对疗效、毒性的预测作用需要进一步评价。


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