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间充质干细胞调控选择性活化树突状细胞发育

苏永锋  
【摘要】: 微环境与免疫细胞的发育分化和功能密切相关,选择性活化树突状细胞(AADC)作为一新型具有独特免疫耐受作用的DC细胞亚群,随着移植医学的不断发展,正日益成为研究的热点。DC的发育受控于造血微环境,间充质干细胞(MSC)作为造血微环境的原始细胞,其调控AADC的发育、功能与作用机制均未见报道。本研究就此展开深入探讨。 首先,利用MSC与CD34+细胞共培养诱导体系,获得DC(即MSC-DC)。从形态、表型和功能三方面与常规诱导获得的未成熟DC、成熟DC和IL-10诱导获得的AADC进行比较鉴定。结果表明,在MSC与CD34+细胞共培养诱导体系中获得的MSC-DC具有细小的伸出突起,细胞低表达CD80、CD86、HLA-DR等共刺激分子;刺激异体T细胞增殖功能明显下降;且细胞在Matrigel上可形成血管样结构,呈网络状生长;呈现典型的AADC特征。细胞不能吞噬FITC-Dextran,表达趋化因子受体CCR7和CXCR4,具有明显的成熟DC特性。 其次,就MSC对AADC发育的作用机制进行研究。选择与DC发育密切相关的Notch信号通路作为切入点,利用RNA干扰技术,选择性敲除MSC上Notch配体Jagged1,探讨MSC调控AADC生成的作用机制。结果表明,Real-time PCR检测MSC与CD34+细胞共培养前后Notch受体与配体均发生显著改变。进一步,利用GFP慢病毒转染体系获得选择性敲除Jagged1的MSC(即Jag1-MSC)。与Jag1-MSC共培养获得的DC(即Jag1-MSC-DC),Notch信号通路活化标志转录因子Hes1表达降低,共刺激分子CD86、CD83、HLA-DR表达上升,Th1类细胞因子IL-12表达升高,而Th2类细胞因子IL-10降低,同时刺激T细胞增殖能力有所增加,说明Notch通路在AADC的诱导分化中发挥重要作用。另外, Notch通路与对干细胞的增殖分化起重要作用的MAPK通路是否存在交叉进行了初步研究。Western结果显示,MAPK中的p-ERK蛋白对应的表达增加,提示MAPK通路在Notch通路阻断后代偿性表达升高。 最后,探讨AADC发育对MSC生物学特性的影响。结果显示, MSC形态未发生明显变化,细胞表达CD29、CD73、HLA-ABC及CD86有所降低,细胞失去成脂肪能力,而TGF-β、G-CSF、M-CSF、GM-CSF等细胞因子表达升高,提示在DC刺激下,MSC进一步加强其免疫调节特性。 以上结果首次证明MSC通过Notch信号通路调控CD34+细胞发育分化为AADC,为进一步了解DC的发育分化及解决临床移植排斥等问题提供有效的新思路和理论实验基础。


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