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非小细胞肺癌组织中ERCC1和RRM1表达及其与吉西他滨/顺铂疗效及预后的关系

李亮亮  
【摘要】: 【研究背景】原发性支气管肺癌,简称肺癌,是当今世界最常见的恶性肿瘤之一。肺癌已严重威胁人类健康,并且已经成为全世界范围内癌症死亡的主要原因,且其发病率仍在逐年升高。据估计,2005年我国肺癌的新发病例大约有500,000例,其中男性约330,000例,女性约170,000例。全部肺癌患者中,只有15%的患者在确诊后能存活5年以上。根据生物学特性、治疗和预后,世界卫生组织(WHO)将肺癌分为两大类:非小细胞肺癌和小细胞肺癌。其中非小细胞肺癌约占全部肺癌病例的80~85%。大约80%以上的肺癌患者在确诊时已经失去手术机会,化疗是目前治疗晚期肺癌的主要手段。吉西他滨联合铂类的双药方案,是目前晚期NSCLC的标准一线治疗方案之一。吉西他滨作为第三代抗肿瘤化疗药物,在临床应用广泛,在肺癌的治疗中发挥着相当重要的角色,但其单药有效率很低,仅为20~25%,与铂类联合化疗的有效率有所提高,但也仅达到30~40%左右,耐药是导致其化疗失败的主要原因。如果能找到一个生物学标志可以预测化疗效果,将大大提高肺癌患者的化疗有效率,遗憾的是,目前尚无有效的方法指导化疗方案的选择。吉西他滨是脱氧胞嘧啶核苷的类似物,是核苷酸还原酶的抑制剂。吉西他滨的作用机理是阻断DNA合成而导致细胞死亡。DNA的合成和修复异常与肿瘤的发生、多药耐药均有密切联系。其中核苷酸修复系统(nucleotide excision repair, NER)是修复化疗药物所致DNA损伤的主要机制。核苷酸切除修复交错互补基因-1(excision repair cross-complementing-1, ERCC1)是NER的限速酶,ERCC1的过表达可迅速修复停滞在G2/M期的损伤DNA,导致其对吉西他滨、顺铂等产生耐药。作为吉西他滨的靶点之一,核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase, RR)是DNA合成通路中的限速酶,是唯一使核糖核酸转变成脱氧核苷酸的酶。核苷酸还原酶是RNA合成的前体,参与核糖核苷酸还原成脱氧核糖核苷酸的过程,为DNA合成和修复所必需。RR包括RRM1和RRM2两个亚单位。RRM2是一个金属结合位点,有携带接触抑制区、控制底物转化的功能。RRM1作为调节亚单位,是肿瘤抑制基因,也是吉西他滨的分子靶点,能控制底物的特异性和全酶的活性,因而发挥着非常重要的作用。目前,对于ERCC1、RRM1和非小细胞肺癌化疗疗效间关系的研究较少,且多是基于实验室研究的报道,其实验方法在临床无法大规模展开,尚无法指导临床上化疗方案的选择。 【研究目的】本研究检测晚期非小细胞肺癌组织中ERCC1和RRM1的表达情况,旨在初步探讨ERCC1和RRM1与吉西他滨/顺铂耐药的关系,分析其表达水平与吉西他滨/顺铂疗效和预后的关系,以期为吉西他滨为基础的化疗方案提供潜在的分子预测标志。 【研究内容】本研究以71例ⅢB -Ⅳ期非小细胞肺癌患者的石蜡包埋的组织标本为材料,采用免疫组织化学方法检测其ERCC1和RRM1的表达水平。用Cox回归分析筛选影响预后的独立危险因子,Kaplan-Merier生存曲线分析比较不同ERCC1和RRM1表达水平患者的中位生存期和无病进展时间。分别分析其ERCC1和RRM1的表达水平和患者性别、年龄、组织学类型和临床分期之间的关系,并分析其ERCC1和RRM1表达水平和吉西他滨/顺铂化疗近期疗效和远期生存之间的关系,初步探讨将ERCC1和RRM1作为预测吉西他滨/顺铂化疗疗效的分子标志的可行性。 【研究结果】本研究采用免疫组化SP法检测非小细胞肺癌石蜡包埋的组织中ERCC1和RRM1的表达水平。ERCC1主要为细胞核染色,细胞核呈棕黄色染色为阳性细胞,阳性细胞数10 %为ERCC1(-)即低表达,阳性细胞数≥10 %为ERCC1(+)即高表达;RRM1主要为胞浆染色,胞浆呈棕黄色染色为阳性细胞,阳性细胞数50 %为RRM1(-)即低表达,阳性细胞数≥50 %为RRM1(+)即高表达。 非小细胞肺癌组织中ERCC1的阳性率为46.5%,RRM1的阳性率为56.3%。ERCC1和RRM1的表达水平均与性别、年龄、组织学类型、临床分期均无相关性,二者间的表达水平呈一定正相关。ERCC1低表达者接受吉西他滨/顺铂的化疗效果优于高表达者,两者间的差异有统计学意义(P=0.036);RRM1低表达者接受吉西他滨/顺铂的化疗效果优于高表达者,两者间的差异具有统计学意义(P=0.003),ERCC1和RRM1低表达的患者生存期明显长于低表达者(P值分别为0.002和0.001)。 【研究结论】通过以上研究可得出如下结论: 通过检测非小细胞肺癌肿瘤组织中ERCC1和RRM1的表达水平,发现二者的表达水平均与组织学类型无关,但二者均表现出表达水平和吉西他滨/顺铂疗效和预后间的相关性,且二者的表达水平间具有一定的相关性。使用免疫组化方法检测ERCC1和RRM1的表达,在临床上简便易行。ERCC1和RRM1有望成为预测吉西 他滨/顺铂化疗疗效的潜在预测分子标志,但尚需大规模病例研究以证实。


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