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基于蛋白质组学的肺炎支原体耐药机制调控网络的探索研究

张鑫  
【摘要】:目的肺炎支原体(Mp)是社区获得性肺炎(CAP)最常见致病原之一,目前世界范围内Mp对大环内酯类药物的耐药形势日趋严峻,但对其耐药机制的深入研究还很少,多数研究只是针对基因水平上药物结合位点的突变检测以及流行病学方面的调查。本研究拟从蛋白质水平探讨Mp对大环内酯类的耐药机制,以期能鉴定注释新的耐药相关蛋白,并探讨其相关的基因调控网络。方法对Mp临床分离株进行大环内酯类的药物敏感性测定。应用基于液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)的iTRAQ定量蛋白质组组学技术,对高MIC的临床耐药株和敏感株进行高通量蛋白质测序及鉴定。运用比较蛋白质组学原理,以敏感株为对照,找出2株临床耐药株共有的差异蛋白。再对这些差异蛋白进行包括GO、COG、KEGG、富集分析等的生物信息学分析,然后在大样本的Mp菌株中,对目标差异蛋白进行RT-PCR验证,最终确定可能与耐药相关的潜在蛋白。结果本研究共鉴定出蛋白496种。敏感株FH和耐药株S20比较差异表达蛋白为10种;敏感株FH和耐药株S56比较差异表达蛋白有18种。这两个比较组共有的差异蛋白为7种,且这7种蛋白无一出现在S20和S56比较组的差异蛋白中。通过生物信息学分析,确定了这些蛋白的分子功能和参与的代谢调控网络,并进行富集分析,但未发现这7种差异蛋白与其他的大环内酯类耐药机制相关。对上述菌体差异蛋白,在53株Mp样本中进行RT-PCR验证,发现差异蛋白MPN480、MPN277的编码基因在红霉素耐药菌株中的表达量较敏感株组同样显著上调。结论MPN480、MPN277可以作为蛋白质水平上潜在的Mp耐药分子标识,但尚需在更大的样本中进一步验证。本研究首次利用蛋白质组学方法研究Mp耐药机制,为耐大环内酯类Mp的机制研究开辟新的领域。


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