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氟康唑在新型隐球菌脑膜(脑)炎大鼠模型中血—脑屏障转运机制研究

高婷  
【摘要】:研究背景:研究发现药物在脑脊液中的浓度与转运蛋白(efflux transporter)P-GP相关,并且该蛋白被证实在脑毛细管内皮细胞中高度表达。维拉帕米被证实为转运蛋白P-GP的底物,有研究将维拉帕米用作转运蛋白P-GP的抑制剂(机理为竞争性结合)。在体外实验中氟康唑被证实为转运蛋白P-GP的底物,但尚无体内实验验证氟康唑是否为转运蛋白P-GP的底物。研究证实在病理状态下血-脑屏障其通透性将发生改变(如通透性增高);而目前尚无研究指出在新型隐球菌脑膜(脑)炎状态下血-脑屏障的通透性是否改变。脑微透析技术能够连续采集脑组织细胞外液从而直接获得其所含的分子物质,故微透析技术被应用于中枢神经系统药物代谢等相关研究。研究目的:观察与正常大鼠相比新型隐球菌脑膜(脑)炎大鼠血-脑屏障及血-脑脊液屏障通透性是否发生改变;在体实验验证氟康唑是否为转运蛋白P-GP的底物。研究方法:将实验大鼠分为三个组,正常大鼠尾静脉单次给予氟康唑(50mg/kg)组,新型隐球菌脑膜(脑)炎模型大鼠(利用侧脑室注射一定量的菌悬液的方法构建新型隐球菌脑膜(脑)炎大鼠模型)尾静脉单次给予氟康唑注射液(50mg/kg)组,新型隐球菌脑膜(脑)炎大鼠尾静脉单次给予氟康唑(50mg/kg)并且局部给予维拉帕米(50u1)组。将微透析技术与高效液相色谱分析法结合起来使用从而测定药物在各组大鼠血液、侧脑室及纹状体细胞外液中的药物浓度,并且利用DAS 2.0软件计算主要的相关药代动力学参数。分别计算各组大鼠氟康唑的脑脊液药物浓度及纹状体细胞外液药物浓度,并计算氟康唑在各组大鼠中的血-脑屏障及血-脑脊液屏障透过率。观察模型大鼠较正常大鼠其血-脑屏障及血-脑脊液屏障透过率的变化并验证氟康唑是否为转运蛋白P-GP的底物。结果:尾静脉注射皮质激素(氢化可的松注射液)组的大鼠其新型隐球菌脑膜(脑)炎模型的造模成功率高于未注射组(P=0.022)。新型隐球菌脑膜(脑)炎模型大鼠单纯予以氟康唑组大鼠的脑脊液(8.05±0.09 VS 7.18±0.06,P=0.03)及纹状体细胞外液(5.2±0.04μg/mL VS 3.99±0.12μg/mL,P=0.01)氟康唑的峰浓度(Cmax)比非模型(正常)大鼠单纯予以氟康唑组高;新型隐球菌模型大鼠同时予以氟康唑及维拉帕米组较新型隐球菌脑膜(脑)炎模型大鼠仅予以氟康唑组其纹状体细胞外液氟康唑Cmax升高(5.94±0.09μg/mL VS 5.2±0.04μg/mL,P=0.03)而两组大鼠脑脊液(6.78±0.10μg/mL VS 8.05±0.09μg/mL,P=1.20)中的氟康唑Cmax无统计学差异(11.83±0.18μg/mL VS 11.69±0.13μg/mL,P=0.74)。经相关统计学分析,三组大鼠血液中氟康唑Cmax统计学差异不明显(P=0.74,P=0.67)。结论:尾静脉注射皮质激素(氢化可的松注射液)可提高大鼠新型隐球菌脑膜(脑)炎模型的造模成功率。氟康唑在新型隐球菌脑膜(脑)炎模型大鼠及正常大鼠脑脊液及脑组织细胞外液的浓度可用在体微透析技术检测:与正常大鼠相比患新型隐球菌脑膜(脑)炎的大鼠其血-脑屏障透过率增高;氟康唑为转运蛋白P-GP的底物;在血-脑屏障的不同部位的转运蛋白P-GP其功能也不同。


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