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小型猪肾损伤疾病模型的构建及干预研究

崔敬  
【摘要】:目的:急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是一种常见,具有高致死率的特点的临床综合征,目前尚缺乏有效的预防和治疗措施。同时,AKI也是导致慢性肾脏病和终末期肾病最终进展的重要因素,给社会带来了巨大的经济负担。庆大霉素等氨基糖苷类抗生素是治疗革兰阴性菌感染最常用的抗生素。肾毒性和耳毒性等严重并发症极大限制了氨基糖苷类抗生素的临床应用。目前,研究发现氧化损伤在庆大霉素肾毒性的发生中具有重要作用。自噬(autophagy)是细胞中清除损伤生物大分子和线粒体等细胞器,维持细胞稳态的重要保护机制。同时,自噬具有减轻细胞氧化损伤的作用。目前,自噬在庆大霉素诱导肾毒性中的作用机制以及具有抗氧化作用的N-乙酰半胱氨酸(NAC)和自噬增强剂雷帕霉素对庆大霉素肾损伤中自噬的影响还未明确。 本研究拟构建庆大霉素肾损伤小型猪模型,观察在不同庆大霉素给药时间肾脏自噬水平,氧化损伤,炎症和凋亡的变化。此外,观察N-乙酰半胱氨酸和雷帕霉素对庆大霉素肾病理损伤,肾脏氧化损伤,凋亡和自噬的影响。这对于进一步明确庆大霉素肾损伤的发生和发展机制以及探索改善庆大霉素肾毒性的新型治疗方案具有重要意义。 方法:第一,我们采用5,6.85,10,15,20,40,60,80和100mg/kg庆大霉素连续肌注10天,观察小型猪血生化和肾脏病理损伤。第二,连续10天肌注80mg/kg庆大霉素,观察0天,1天,3天,5天,7天和10天组肾脏病理,血生化,凋亡,氧化损伤,炎症和自噬的变化。第三,我们观察给予N-乙酰半胱氨酸或雷帕霉素干预后,庆大霉素肾损伤中肾脏病理损伤,血生化,氧化损伤以及自噬的变化。 结果:首先,在剂量依赖性研究中,与正常对照组相比,80mg/kg组和100mg/kg组小型猪血肌酐和尿素氮水平显著升高,肾脏病理病理损伤显著加重。 第二,在时间依赖性研究中,与0天组相比,10天组血肌酐和尿素氮水平显著升高,10天组肾脏损伤显著加重,此外,与0天组小型猪相比,炎症因子表达显著升高,凋亡加重,线粒体自噬标志物Bnip3以及其上游转录因子HIF-1α显著降低,自噬流标志物p62/SQSTM1和多聚泛素聚集体表达显著升高,凋亡,蛋白质,脂质和DNA氧化损伤加重。 第三,我们观察了庆大霉素注射10天的同时,给予N-乙酰半胱氨酸和雷帕霉素干预。与庆大霉素模型组相比,N-乙酰半胱氨酸组和雷帕霉素组血肌酐和尿素氮水平,肾小管损伤评分均无显著性改变。此外,肾脏自噬流标志物p62/SQSTM1和多聚泛素聚集体表达显著降低,Bnip3以及其上游转录因子HIF-1α显著升高,氧化损伤标志物8-OHdG,4HNE和蛋白质羰基表达下降,凋亡细胞减少。 结论:随着庆大霉素给药时间的延长,小型猪肾脏的自噬功能下降,近端肾小管上皮细胞中线粒体肿胀和嵴断裂加剧,凋亡细胞数目增多和氧化损伤显著加重,表明自噬功能受损可能在庆大霉素肾毒性的发生和发展中发挥重要作用。N-乙酰半胱氨酸和雷帕霉素可减轻庆大霉素肾损伤的氧化损伤,凋亡水平,但尚未显著改善庆大霉素肾毒性的血生化和肾脏病理损伤。


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